抗結(jié)核板式藥物不良反應(yīng)及其相關(guān)因素

目前，全世界有20億人感染結(jié)核菌，活動性肺結(jié)核患者達(dá)1500萬，結(jié)核病已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。我國結(jié)核病疫情十分嚴(yán)重，是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一[1]。我國結(jié)核病防治規(guī)劃標(biāo)準(zhǔn)化療方案采用的是以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的板式組合藥為主導(dǎo)的一線抗結(jié)核藥品。方案實(shí)施以來，傳染性肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)率、治愈率有了極大的提高。然而，由于標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療時(shí)間至少6個(gè)月，服用藥物量大，因服用板式組合藥所致的不良反應(yīng)（adverse reactions，ARS）時(shí)有發(fā)生[2]。不同人群對抗結(jié)核藥物的耐受性亦不同，Javadi MR[3]研究發(fā)現(xiàn)，對抗結(jié)核藥物有不良反應(yīng)史的復(fù)治患者是發(fā)生不良反應(yīng)的高危人群（OR=5.81，95%CI：1.31-25.2），有藥物過敏史的患者服用抗結(jié)核藥更容易發(fā)生不良反應(yīng)（OR=6.68，CI：1.28-36.2）。另外，導(dǎo)致抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的原因眾多，據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道[4]，性別、年齡、人種、肝炎病史、嗜酒、等均可能為影響因素，但目前尚缺乏相關(guān)性研究。

臨床對抗核藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)采取了一定措施，包括改變服藥方式及時(shí)間或給藥途徑、減少給藥劑量、停藥處理、禁酒、心理行為干預(yù)及社會支持[5]等，以上措施在一定程度上對于緩解藥物不良反應(yīng)，提高患者服藥依從性起到了積極作用，僅通過以上措施難以保證患者堅(jiān)持整個(gè)療程。由于我國目前沒有針對板式藥物不良反應(yīng)的補(bǔ)償機(jī)制，一旦發(fā)生死亡病例，常令結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)陷入醫(yī)療糾紛，甚至影響到國家結(jié)核病防治規(guī)劃的實(shí)施[6]。

1 抗結(jié)核板式藥物的不良反應(yīng)和相互作用

1.1異煙肼是治療結(jié)核病的主要藥物之一，在各種抗結(jié)核藥物中發(fā)生不良反應(yīng)的幾率相對較少。肝臟毒性：多表現(xiàn)為一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，常于用藥開始1～2個(gè)月發(fā)生，其中大多數(shù)不需停藥，轉(zhuǎn)氨酶可自行恢復(fù)正常。極少數(shù)患者可發(fā)生肝細(xì)胞性黃疸，發(fā)生急性肝壞死、肝萎縮者更罕見。肝臟損壞多見于快代謝型者，據(jù)報(bào)告發(fā)生率約為10%～20%[7]神經(jīng)系統(tǒng)毒性：異煙肼與維生素B6競爭同一酶系或兩者結(jié)合從尿液排泄增多，導(dǎo)致維生素B6缺乏引起周圍神經(jīng)炎，表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端感覺異常。又可使谷氨酸脫羧形成γ-氨基丁酸的過程中因缺乏輔酶（維生素B6）而使γ-氨基丁酸在腦中含量降低引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，發(fā)生眩暈、頭痛、不安、欣快感、注意力不集中、發(fā)作性睡病及精神障礙等，并可誘發(fā)癲癇發(fā)作。變態(tài)反應(yīng)：表現(xiàn)為多形性皮疹（2%）、發(fā)熱（1%～2%）、肝臟損害（0.6%）[8]，可誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡。其他尚有血白細(xì)胞減少，缺鐵性貧血、免疫溶血性貧血等血液系統(tǒng)改變及腎功能衰竭的報(bào)告。

1.2利福平為半合成光譜殺菌藥，抗菌活性強(qiáng)，是目前結(jié)核病化療中最主要的藥物之一。應(yīng)用時(shí)可發(fā)生肝毒性及胃腸道反應(yīng)：大劑量、老年、營養(yǎng)不良、酗酒、既往有肝病史者、同時(shí)服用異煙肼者較易發(fā)生肝臟損害，多發(fā)生在治療早期，可為一過性ALT升高，也可出現(xiàn)黃疸。流感樣綜合征：與免疫反應(yīng)有關(guān)，在服藥數(shù)小時(shí)突然發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，多發(fā)生與間歇用藥后1～2h。

1.3 PZA在酸性環(huán)境下有殺菌作用，可殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌，是短程化療強(qiáng)化期的主要藥物之一。應(yīng)用時(shí)可發(fā)生肝毒性及胃腸道反應(yīng)：與劑量有一定相關(guān)性。PZA的代謝產(chǎn)物吡嗪酸可促進(jìn)腎小管對尿酸的重吸收，抑制尿酸的排泄，進(jìn)而引起血尿酸增高。

1.4 EMB的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為眼損傷和過敏性皮疹，眼睛損害多發(fā)生于用藥的3～8個(gè)月，停藥率高，眼損害恢復(fù)慢[9]。糖尿病患者有眼部并發(fā)癥者慎用，腎功能不全者劑量宜酌減。周圍神經(jīng)炎多見于糖尿病合并結(jié)核病的患者，表現(xiàn)為下肢麻木感、蟻?zhàn)吒小⒂|覺減弱、感覺過敏及活動障礙等。多見于大劑量用藥時(shí)。 有報(bào)告出現(xiàn)Stevens Johnson癥候群，中毒性上皮性壞死剝脫癥，急性血小板減少性紫癜者。另有報(bào)告[10]服藥2w后出現(xiàn)夜間呼吸困難者。極少數(shù)患者可有惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉等，發(fā)生率<1%。

2 抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)的相關(guān)危險(xiǎn)因素

2.1種族差別 在人類白色與有色人種之間對藥的感受也有相當(dāng)?shù)牟顒e，抗結(jié)核藥物中異煙肼的乙酰化存在明顯的種族差異，中國人的異煙肼代謝多為快代謝，而西方人多為慢代謝。

2.2性別、年齡 Daphne yee[11]等的研究結(jié)果顯示女性不良反應(yīng)發(fā)生率較男性高。且在發(fā)生藥物性肝炎后，女性死亡率高于男性。

Ungo等[12]認(rèn)為，患者年齡在35歲以上是抗結(jié)核治療引起肝功能損傷的重要危險(xiǎn)因素。王慶楓[6]等也發(fā)現(xiàn)，>60歲年齡組發(fā)生肝功能損害的幾率要明顯高于<60歲以下的年齡組。但也有研究[13]發(fā)現(xiàn)，短療程化療藥物所致的肝功能損害與性別、年齡無關(guān)，而與伴有直接或間接損害肝細(xì)胞的疾病或病史有關(guān)。

2.3個(gè)體差異 不同個(gè)體對同一劑量的藥物有不同反應(yīng)，這是正常的\"生物學(xué)差異\"現(xiàn)象。一個(gè)患者平素體質(zhì)比較好精神狀態(tài)也佳，可能這個(gè)人的治療效果在相等的藥物治療下，收效很好。相反則可能收效不佳。

2.4機(jī)體狀態(tài) 身體機(jī)能狀態(tài)尤其是病理狀態(tài)能影響機(jī)體各種功能，因而也能影響藥物作用。患者平時(shí)有肝腎方面的疾病，要注意有些藥物對肝腎的影響，有研究表明[14]，肝硬化者或乙肝標(biāo)志物陽性、低蛋白血癥及酗酒三項(xiàng)并存者出現(xiàn)不良反應(yīng)肝損害的發(fā)生率達(dá)100%，老年、酗酒、低蛋白血癥、乙型肝炎、肝硬化以及使用復(fù)治方案是肝損害的高危因素。

2.5營養(yǎng)狀態(tài) 結(jié)核病是一種營養(yǎng)不良相關(guān)疾病，結(jié)核患者總體有88.6%合并營養(yǎng)不良，其中以蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良為主（58.8%），營養(yǎng)不良者較一般患者易于出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，且更易發(fā)生肝功能損害，合并蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良的初治肺結(jié)核患者在治療第1個(gè)月出現(xiàn)藥物性肝損害較未合并營養(yǎng)不良的高，王勃[15]等報(bào)道營養(yǎng)不良組1個(gè)月末藥物性肝損傷出現(xiàn)率明顯高于對照組。治療前有低蛋白血癥的患者出現(xiàn)藥物性肝損傷是血漿蛋白正常的2.3倍，國內(nèi)報(bào)道為2.0倍[16]。

飲食的不平衡亦可影響藥物的作用，如異煙肼因?yàn)榈纳窠?jīng)損傷，當(dāng)處于維生素B6缺乏狀態(tài)時(shí)則較正常情況更嚴(yán)重。

2.6藥品因素 藥品因素包括藥物本身的作用（如毒性作用）及藥物制劑中主藥以外的其他成分作用，這些成分如藥物降解產(chǎn)物、附加劑、溶劑、穩(wěn)定劑、色素等也都能誘發(fā)不良反應(yīng)。另外，藥品的劑量、劑型、生物利用度、藥品質(zhì)量、藥物不良相互作用，以及用藥方案、療程等等均與藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)。

3 展望

據(jù)推算，中國每年因藥物不良反應(yīng)致死人數(shù)達(dá)數(shù)十萬，抗結(jié)核藥物常常引起的不良反應(yīng)是患者不能完成療程的原因之一。為了更好的徹底治療肺結(jié)核疾病，臨床上嘗試?yán)每菇Y(jié)核板式組合藥進(jìn)行治療，療效確切[17]。通過對采用抗結(jié)核板式藥物進(jìn)行治療的肺結(jié)核患者服藥期間不良反應(yīng)情況進(jìn)行監(jiān)測，描述肺結(jié)核患者不良反應(yīng)發(fā)生頻率及構(gòu)成；考察不良反應(yīng)對患者服藥依從性、治療時(shí)間、治療效果的影響；通過分析性別、年齡、體重、初（復(fù)）治、肝（腎）病史、藥物過敏史、吸煙、飲酒、營養(yǎng)不良、糖尿病等因素與抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)之間的相關(guān)性，確定危險(xiǎn)因素，為建立個(gè)體化抗結(jié)核治療方案提供科學(xué)依據(jù)，從而減少結(jié)核患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，能夠最大程度預(yù)防一部分病患因?yàn)椴涣挤磻?yīng)中斷治療或選擇性服藥，確保發(fā)揮組合藥的最大效用[18]。使肺結(jié)核病患者的有效治療率得到提高，從而進(jìn)一步達(dá)到消除結(jié)核病的目標(biāo)。

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編輯/哈濤