腦淀粉樣血管病腦出血1例并文獻復習

腦淀粉樣血管病( cerebral amyloid angiopathy，CAA)主要是β淀粉樣蛋白在大腦皮質，皮質下和軟腦膜的中、小血管的中層和外層內沉積，而極少沉積在微動脈和靜脈[1，2]。腦淀粉樣血管病相關腦出血(CAA-ICH)主要發生在正常血壓的老年人，表現為自發性皮質-皮質下腦出血，具有多灶性和復發性。雖然近年來CT、MRI等影像技術和病理檢查的普及與發展，使CAA-ICH發現率有所升高，但在臨床上所見腦葉再出血病例并不多，現報告收治的一例先后6次腦葉出血患者，以便提高對其認識。

1.臨床資料

老年男性，因“突發頭暈嘔吐，定向失準1天”于2010-01-26日入院。

既往高血壓病史5年，2007-11-27右側枕葉腦出血病史，前列腺增生肥大病史，無外傷、煙酒史。

PE：Bp140/100mmHg，神情，精神差，反應稍遲鈍，復雜指令難以完成，雙瞳等大直徑2mm ，對光反射靈敏，左側鼻唇溝略淺，左下肢肌力5-級。CT示右顳枕葉多發不規則高密度影。

血標本：肝腎功能、凝血功能、血疑粘滯度、血糖均正常。

02-05日發現患者對定向力、計算能力、遠記憶力、反應能力均下降，言語理解障礙，完全性感覺性失語，四肢肌力無變化。CT示雙側枕葉及顳后部腦出血，破入蛛網膜下腔，伴左側枕葉出血。03-13日GRE T2*WI示雙側枕葉見沿病灶邊界清楚的低信號環，內部為斑片狀高信號，病灶周邊可見條索狀及大量點狀低信號。治療后10-04-20日好轉出院。

于05-07日因“突發胡言亂語5小時”再次入院，無法正常交流，小便失禁，無偏身遠動障礙、飲水嗆咳、意識喪失。PE: Bp160/108mmHg，意識模糊，混合性失語，高級神經功能檢查不合作。顱神經陰性，右側肢體肌力0級，病理征陰性。CT示左側顳葉大片不規則高密度影，右側枕顳葉交界軟化囊，提示左側顳葉再發出血。06-05日突發四肢抽搐，神志不清，抗癲癇治療后病情逐漸好轉，可睜眼，喚其名字可應答，吐詞尚清晰，偶自言自語，不能辯其意。07-11日現煩躁，胡言亂語， CT示左側枕葉再發出血。

07-31日突發嘔吐兩次。查體：醒狀昏迷，睜眼狀，呼之無應答，雙瞳直徑1.5mm，對光反射遲鈍，眼球固定，對疼痛刺激無反射，右側鼻唇溝淺，左側肢體可見自主活動，右上肢墜落試驗(+)，右下肢疼痛刺激無活動。雙側Babinki征(-)。CT示左顳、頂葉新鮮腦出血并破入腦室，右枕顳葉軟化病灶。

07-11-27 10-01-26 10-02-05

10-05-07 10-07-17 10-07-31

10-03-13 10-03-13

2、討論

在診斷CAA的波士頓標準[3]中，“恰當的臨床資料+影像學多灶的皮質-皮質下血腫+大于55歲+排除其他臨床及影像原因出血”，可診斷為“很可能CAA”。結合本例，老年男性患者；反復自發性6次腦葉出血； CT顯示出血病灶位于枕葉、顳葉及頂葉，呈分葉狀、多灶狀，并且同一部位病灶有多次出血；無腫瘤病史住院期間亦未發現其他臟器存在用腫瘤占位性病變，無血液系統相關疾病引起腦出血；影像學亦未見有其他血管畸形引起的腦葉出血，如：海綿狀血管瘤，moyamoya；由于多次腦出血，不適宜行腦組織病檢。根據波士頓診斷標準，本例患者診斷“很可能CAA”。

日本學者M.Hirohataa在最近的一項流行病學調查中發現，CAA相關的非高血壓腦葉出血(CAA-L-ICH)的平均發病年齡是73.2±7.4歲，隨著年齡的增加發病人數增加，發現頂葉最易受累出血。31.7%的CAA-L-ICH病人在平均35.3個月的隨訪期內再發，平均腦出血間隔11.3個月。而在早年美國的另一項關于高血壓腦出血的流行病學調查發現：10.8%的高血壓腦出血病人在平均67個月的隨訪期內再發，平均的腦出血間隔是50.9個月。雖然研究時間差距較大，但還是可以看出CAA-L-ICH再發率高。本例患者在6個月內再發出血5次，其符合CAA-ICH的腦葉出血的高再發率。

CAA為一種臨床病理學現象，主要是β淀粉樣蛋白(aβ)沉積在軟腦膜，皮層動脈和小動脈，極少沉積在中樞神經體統的微動脈和靜脈。AD、CAA及老年斑的神經病理特征都是與aβ沉積有關。但有研究指出血管性癡呆和混合性癡呆更多的表現為aβ(42）的沉積和平滑肌肌動蛋白的減少，而同樣有CCA的AD病例更多的表現為aβ（40）。這說明，有差別aβ的的沉積是AD相關的CAA和梗塞或腦血管病相關的CAA不同發病機制的主要原因。因此關于aβ生成和消除對腦血管病影響的實驗性研究可能對CAA的發病機制提供重要線索。

CAA是遺傳性腦出血伴淀粉樣變和AD中常見的病理現象，而遺傳性腦出血伴淀粉樣變主要的病理性損害是由于成熟型aβ（aβ22位谷氨酸到谷氨酰胺的突變）沉積。曾有報道指出載脂蛋白E（APOE）也是亞洲人群中CAA-ICH重要的危險因子，其在aβ沉積過程中起著重要的作用。Ilona B等研究指出APOE主要是由大腦血管周細胞和星性細胞產生，但起主要作用的大腦血管周細胞產生的高水平的APOE在調控aβ的細胞毒性和腦血管周圍Aβ的清除起重要作用。與CAA相關的血管病理改變引起的臨床現象包括缺血性和出血性，顱內出血性最為人們關注。D.R.Thal等研究指出：與有血管堵塞而無癡呆的病人相比，有毛細血管CAA的AD病人有更大范圍的aβ沉積，且提出毛細血管CAA與毛細血管堵塞和大腦血流不穩定是相關的，認為除了aβ直接的神經毒性作用，并發低灌注的血流變化很有可能是aβ對大腦的另一不利影響。盡管CAA相關性ICH有很多的臨床資料和對發病機制的最新理解，但是引起血管破裂的確切機制仍不是很確定。可能的機制是血管內皮異常導致滲透性增加，血漿成分包括蛋白酶侵入血管壁，形成纖維蛋白樣壞死或變性，導致奶膜透明樣增厚，淀粉樣蛋白沉積，使血管中、外膜被淀粉樣蛋白代替，彈性膜和中膜平滑肌消失，形成蜘蛛狀微血管瘤擴張，當情緒激動或活動誘發血壓升高時血管瘤破裂引起出血。

目前關于CAA-ICH的治療方面研究仍處于基礎階段，仍主要是針對的aβ沉積及清除。R.O.Weller 用免疫療法清除老化的動脈壁血管周圍aβ，但是反而增加CAA的嚴重性，認知功能也沒有明顯的改善，他提出其需要改善療法，從而最大可能的用免疫療法清除aβ，提高認知功能。在動物模型中，早期的免疫治療可以阻止aβ的聚集，但是免疫治療在應用于病人是否有效并沒有做深入探討。臨床治療中，應用針對重組型活化的凝血因子VII的止血劑在出血早期可能會有所幫助。

本例患者雖有6次出血，其中兩次出血量較大，但都在皮層區，主要損傷大腦的意識內容，清醒昏迷。降顱壓、止血、神經保護、康復治療后，生命體征相對穩定，意識內容差。

參考文獻：

[1]Mr.Yamada's 1 cerebral amyloid angiopathy: overview. Neuropathology， 2000; 20:8 – 22.

[2]Pezzini， zotto.tv deletion， E， volonghi I， ETL.Cerebral amyloid angiopathy: common causes of cerebral hemorrhage. Current medicinal chemistry 2009; 16 (20): 2498-2513.