新生兒窒息急性腎損傷早期診斷標(biāo)準(zhǔn)研究進展

【文獻標(biāo)識碼】B 【文章編號】1004-7484（2014）01-0357-02

新生兒窒息是導(dǎo)致新生兒患病和死亡的主要原因，其定義為胎兒因缺氧發(fā)生宮內(nèi)窘迫或娩出過程中引起的呼吸、循環(huán)障礙，其本質(zhì)是氣體交換不能正常進行，導(dǎo)致氧分壓下降、二氧化碳分壓增高和出現(xiàn)酸中毒。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示.新生兒窒息的發(fā)生率在活產(chǎn)嬰兒中為1‰～10‰[1]，新生兒窒息可導(dǎo)致多器官功能障礙，并可使血流重新分配以保證腦、心臟、腎上腺等重要器官的血流灌注，而此時腎臟、胃腸道、皮膚等的灌注量相應(yīng)下降，因而新生兒窒息后較易發(fā)生急性腎損傷（acutekidney injury，AKI）[2]。據(jù)統(tǒng)計新生兒窒息后并發(fā)急性腎損傷的發(fā)病率可達(dá)50%以上，由于新生兒時期生命較弱，對外界的刺激抵抗力差，一旦并發(fā)急性腎損傷后，其并發(fā)其他疾病的可能性及死亡率均大大提高[3]。迄今，尚無有效治療AK I藥物，一旦發(fā)生AKI，臨床上只能采取支持治療，等待腎功能的恢復(fù)。因此，早期診斷及早期治療是防治AKI的最佳策略。尋找新的、更加敏感的早期診斷標(biāo)志物就更加迫在眉睫。2005年，美國腎臟病學(xué)會已明確將尋找AKI早期診斷生物標(biāo)志物作為其首要研究工作。

1 新生兒期SCr與AKI

在新生兒時期許多因素都可能對SCr值產(chǎn)生影響。首先，新生兒出生72 h內(nèi)的SCr水平主要反映的是其母親的SCr水平，因而它不適宜作為評價新生兒生后即刻的腎功能水平[4]。其次，在SCr還未出現(xiàn)變化時新生兒腎小球濾過率（GFR）就可出現(xiàn)明顯變化，且新生兒出生后為了迅速適應(yīng)宮外環(huán)境其GFR/SCr的比值會出現(xiàn)顯著的變化[5-6]。此外，如發(fā)生高膽紅素血癥時，使用常規(guī)檢測SCr的方法往往會低估其真實水平，尤其是在出生后第1周內(nèi)[7]，這些因素都將影響SCr作為新生兒AKI判斷指標(biāo)的準(zhǔn)確性和敏感性。由于在新生兒階段發(fā)生的多為非少尿型腎功能衰竭，而作為判斷AKI的另一臨床指伍，出現(xiàn)少尿作為新生兒AKI的判斷指標(biāo)也是值得推敲的。正是由于存在以上這些缺陷，目前國際上對新生兒AKI的診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一意見，因此，一些研究者也開始探求一些新的具有更好敏感性和特異性的生物學(xué)指標(biāo)。

2 新的AKI早期診斷的生物學(xué)指標(biāo)

由于SCr和尿量受年齡、性別、種族、機體營養(yǎng)狀態(tài)、疾病和藥物等多種因素的影響，且SCr的變化常滯后于腎功能的實際變化，不能及時反映AKI的發(fā)生、進展及恢復(fù)過程。因而作為AKI的早期診斷指標(biāo)存在一定的缺陷。因此，我們有必要探尋新的、受外界因素影響小的、能在AKI發(fā)生的早期即作出判斷的敏感性和準(zhǔn)確性均高且易于進行臨床檢測的生物學(xué)指標(biāo)。

2.1 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運載蛋白（Neutrophil Gelatinase—Associated Lipocalin，NGAL）

NGAL是Kjeldaen等1993年在中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種分泌性蛋白，又稱載脂蛋白一2，屬于載脂蛋白超家族，是一個25kDa的蛋白質(zhì)，與來自中性粒細(xì)胞的明膠酶共價相連，為一種中性粒細(xì)胞繼發(fā)性顆粒蛋白。正常情況下低水平表達(dá)于人的腎臟、肺臟、胃和結(jié)腸，其主要的生物學(xué)作用有參與炎癥趨化和免疫應(yīng)答、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展、腎小管上皮的形成與修復(fù)。當(dāng)腎組織上皮細(xì)胞受到缺血或毒性等損害刺激時，NGAL在早期即被誘導(dǎo)大量表達(dá)[8]。有報道證[9]實在缺血性腎損傷時NGAL基因和蛋白顯著上調(diào)，而血和尿中NGAL是最早和最穩(wěn)定出現(xiàn)的蛋白質(zhì)之一，并易于從標(biāo)本中檢出。因而可考慮將NGAL作為診斷AKI的早期生物學(xué)指標(biāo)。且該報道已證實在心肺旁路術(shù)后，血和尿NGAL在數(shù)小時內(nèi)即有顯著增高，而SCr則在l～3 d后才升高，可見與SCr相比作為AKI的早期診斷指標(biāo)NGAL具有更高的敏感性。不過，在LAVERY等 對20 例早產(chǎn)兒尿NGAL基礎(chǔ)水平的研究中發(fā)現(xiàn)，尿NGAL的高低與出生體重及胎齡呈負(fù)相關(guān)。大量實驗研究表明，NGAL是AKI早期新型、敏感的生物標(biāo)志物，但需注意的是首先NGAL系上皮細(xì)胞損傷后誘發(fā)產(chǎn)生的，血、尿NGAL可能受患兒疾病狀況的影響，其次NGAL準(zhǔn)確度易受尿路感染等因素的影響，此外目前臨床還缺少較為成熟的檢測手段。因此，NGAL能否取代肌酐成為公認(rèn)的AKI診斷指標(biāo)，需要我們進一步探索。

2.2 腎損傷分子1（kidney injury molecular—1，KIM—1）

KIM—l在正常腎組織中幾乎不表達(dá)，而在 近端腎小管受損后其表達(dá)則顯著升高并可進入尿液。有研究發(fā)現(xiàn)，尿KIM—1在腎小管發(fā)生輕微損傷時即有升高，提示其可作為腎損傷的敏感標(biāo)志物[10]。一項國外研究發(fā)現(xiàn)，KIM—1 每升高1U，急性腎損傷的發(fā)生機率可上升12倍[11]。因此，KIM—1 可作為早期診斷AKI的生物標(biāo)志物，與NGAL比較，KIM—1具有更強的特異性，不易受尿路感染等其他因素的干擾。現(xiàn)有的國內(nèi)外文獻表明，接受心臟手術(shù)的患兒術(shù)后2小時NGAL就出現(xiàn)升高，在6小時后開始逐漸下降，而KIM—1在12小時后才逐漸升高，兩者在急性腎損傷病程中存在時間序貫性和互補性舊。不過，尿KIM—1作為AKI的早期診斷指標(biāo)的研究多為小樣本單中心，與NGAL等其他新的生物學(xué)標(biāo)志物相比是否具有明顯優(yōu)勢也還需大量臨床研究加以證實。

2.3 白介素18（Interlukin 18，IL—18）

IL—18分布于腎臟、胰腺、肝臟、肺、骨骼肌、脾臟等組織，是急性腎小管損傷后釋放的一種前炎性因子，當(dāng)近端腎小管受損傷時，尿中IL—18明顯增高，這與KIM—1是相似的。一項關(guān)于新生兒心肺旁路術(shù)后AKI的研究顯示IL—18也有顯著升高；且尿NGAL于術(shù)后2 h開始升高，6 h達(dá)高峰，IL—l8于術(shù)后6 h開始升高，12 h達(dá)高峰，兩者均可獨立預(yù)測AKI 。但近來也有關(guān)于兒童危重癥的研究報道，無敗血癥的AKI患兒早期IL—18升高明顯，而患敗血癥的患兒升高不顯著，這也提醒我們，作為一個新的生物學(xué)指標(biāo)，還需在不同人群不同疾病背景下進行大量臨床研究，以進一步證實其作為AKI早期診斷標(biāo)志的敏感性和特異性。

3 展望

目前，關(guān)于NGAL、KIM—1、II —18、Cys C等新的AKI早期診斷標(biāo)志的研究雖已取得了一定進展，但主要還是針對成人及兒童的研究。對于早產(chǎn)兒，隨著出生后腎功能的完善，新生物學(xué)指標(biāo)的基礎(chǔ)值也隨之變化，這無疑增加判斷新生兒AKI的難度 。而關(guān)于這些新生物學(xué)標(biāo)志在新生兒階段基礎(chǔ)值的正常范圍的研究還很少見，這也為我們今后進一步研究新生兒AKI提供了另一方向。此外，由于這些新的生物學(xué)標(biāo)志自身的特性及受外界影響因素的不同，其在早期診斷AKI的敏感性和特異性上也有所差異，單一使用某一指標(biāo)判斷AKI或多或少存在一定缺陷，但他們之間是可以相互補充的，多個標(biāo)志物聯(lián)合診斷是早期診斷AKI的趨勢。盡管目前尚缺乏較為統(tǒng)一的新生兒AKI早期診斷意見，但相信通過更科學(xué)完善的研究設(shè)計、大量大樣本多中心的臨床試驗，會找到更好更符合新生兒生理特點的AKI的早期診斷指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)。

參考文獻：

[1] 劉芳，漆洪波.早產(chǎn)胎膜早破的治療[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2008，24（5）：343.

[2] 樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：92—145

[3] 劉丹，周建華，張翼飛.窒息致新生兒急性腎損傷的早期診斷[J].廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（7）：1023—1024.

[4] DRUKER A.GUIGNARD J P.Renal aspects of the term and preterm infant：a selective update[J].Curr Opin Pediatr，2002，14 （2）：175—182

[5] SERTEL H，SCOPES J.Rates of creatinine clearance in babies less than one week of age[J].Arch Dis Child，1973，48（9）：717—720.

[6] LEAKE R D，TRYGSTAD C W.Glomerular filtration rate duing the period of adaptation to extrauterine life[J].Pediatr Res，1977，11（9 Pt 1）：959—962.

[7] L0LEKHA P H，JARUTHUNYALUCK S，SRISAWASDI P.Deproteinization of serum：another best approach to eliminate all forms of bilirubin interference on sernm creatinine by the kinetic Jafe reaction[J].J Clin Lab Anal，2001，15（3）：116—121

[8] Devarajan PJ，Mishra S，Supavekin LT，et a1.Gene expression in early ischemic renal injury：Clues towards pathogenesis，biomarker discovery，and novel therapeutics[J].Mo1.Genet.Metab，2003，80：365-37

[9] Mishra J，Ma Q，Prada A，et a1.Identification of neutrophil gelatinase—associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury[J].J Am Soc Nephrol，2003，14（10）：2534—2543.

[10] VAN TIMMEREN M M，VAN DEN HEUVEL M C，BAILLY V，et a1.Tubular kidney injury molecule-1（KIM-1）in human renal [J].J Pathol，2007，212（2）：209—217

[11] HAN W K，WAIKAR S S，JOHNSON A，et a1.Urinary biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury[J].Kidney Int，2008，73（7）：863—869