結核病患者出現藥物性肝病相關因素分析

【中圖分類號】R978.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）01-0315-02

藥物性肝病（ drug induced hepatotoxicity，DIH ） 是指使用某種或幾種藥物后，由于藥物或及其代謝產物而引起的肝臟損傷。藥物性肝病可以表現為任何類型的急性或慢性肝臟疾病，但以急性肝損害最常見，約占報告比例的90%以上，少數可以發生暴發性或重型肝功能衰竭。近年來藥物性肝病越來越引起人們的關注，其中尤以抗結核藥物所致的肝損害報道較多。我國是結核病高發區，因抗結核藥物需要聯合及長期應用，因此在發揮殺滅結核分枝桿菌作用的同時不可避免地出現一定程度的藥物不良反應；藥物性肝病是結核病人停止化療最常見的原因之一。因此，了解抗結核藥物致肝損害的影響因素至關重要，本研究通過對我院3年來收治的初診結核病患者使用抗結核藥物致藥物性肝病相關因素進行分析， 以總結其發病特點。

1 一般資料

病例來自于我院2009年1月- 2012年12月在我院呼吸病區住院治療并診斷為肺結核的患者，共計744例。所有患者均符合肺結核診斷標準并給予聯合抗結核治療，抗結核治療前連續兩次檢查肝功均在正常范圍內，抗結核治療采用標準方案：2HRZ（E）/4HR。抗結核治療后每半個月監測1次肝功，參照藥物性肝病診斷標準，將3個月內出現轉氨酶升高或（和）膽紅素升高的患者診斷為藥物性肝病，共計116例。

2 診斷標準

2.1 肺結核診斷標準 采用2008年中華人民共和國衛生部發布的肺結核診斷標準[1]。

2.2 藥物性肝病診斷標準 ①用藥開始后5～90天，出 現 肝 功 能 損害；②首發癥狀主要有發熱、皮疹、瘙癢等變態反應表現；③外周血嗜酸性粒細胞≥6%；④藥物敏感試驗（淋巴細胞培養試驗、皮膚試驗）為陽性；⑤再次用藥時又發生肝損害。凡具備有上述①②或①①③可擬診，①④或①⑤可確診[2]。

3 統計學方法

采用 SPSS 18. 0 統計分析軟件，計量資料均由 表示，比較用本t檢驗，計數資料采用卡方檢驗。P<0.05，差異有統計學意義。

4 結果

4.1 不同性別患者藥物性肝病發生率的比較

男性450例，女性294例，發生肝損害例數分別是81例和例，分別是18.00%和11.90%，兩組患者發生肝損害比例的比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：男性肺結核病患者抗結核治療中更容易出現肝損害。

4.2 不同年齡段患者藥物性肝病發生率的比較

<20歲77例，20—40歲223例，40—60歲348例，≥60歲96例，發生肝損害人數分別是14例、26例、51例、25例，發生率分別是18.19%、11.66%、14.66%和26.04%，四組之間患者肝損害發生率的比較，差異有統計學意義（P<0.05），故認為不同年齡段患者抗結核治療時，肝損害的發生率不同。60歲以上人群發生肝損害的概率較高，20歲以下次之。結論：60歲以上肺結核病患者抗結核治療中更容易出現肝損害。

4.3 有無飲酒史患者藥物性肝病發生率的比較

有飲酒史287例，無飲酒史457例，發生肝損害人數分別是68例和例，發生率分別是23.69%和10.50%，兩組患者發生肝損害比例的比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：有飲酒史的肺結核病患者抗結核治療中更容易出現肝損害。

4.4 不同類型肺結核病患者藥物性肝病發生率比較

原發性肺結核5例，血型播散性結核20例，繼發性肺結核485例，結核性胸膜炎135例，肺外結核99例，發生肝損害人數分別是1例、11例、57例、24例和23例，發生率分別是20.00%、55.00%、11.75%、17.78%和23.234%，五組患者之間肝損害發生率的比較，差異有統計學意義（P<0.05），故認為不同肺結核病類型患者抗結核治療時，肝損害的發生率不同。其中血型播散性肺結核患者抗結核治療中發生肝損害的概率最高。結論：血型播散性肺結核患者抗結核治療中更易出現肝損害。

4.5 有無肝病患者藥物性肝病發生率的比較

HBsAg或HCVAb陽性85例，HBsAg和HCVAb均陰性659例，發生肝損害人數分別是39例和77例，發生率分別是45.88%和11.68%，兩組患者發生肝損害比例的比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：有乙肝或丙肝感染的肺結核病患者抗結核治療中更容易出現肝損害。

5 分析討論

藥物性肝病是由藥物及代謝產物的毒性作用或機體對藥物產生的過敏反應引起肝組織炎癥，進而引起肝臟損害。臨床上多由藥物用量過大、聯合用藥以及長期用藥引起。按照受累部位不同可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型三種。國外報道藥物性肝病的發病率占所有藥物反應的10%-15%，并呈上升趨勢[3]。美國15%-25%的爆發性肝衰竭均由藥物引起，其病死率高達50%。

抗結核藥物治療需要長期、聯合應用。在抗結核治療中，幾乎所有的抗結核藥物均具有潛在的肝毒性，因此肝損害是其最常見的不良反應，是引起結核病治療失敗的關鍵。抗結核藥物引起肝損害的機制主要為內源性肝毒性和特異質反應，主要表現為肝細胞變性、壞死和肝內淤膽。

本文通過回顧性研究發現：男性、老年、血型播散性肺結核、飲酒史以及合并乙肝和丙肝的肺結核患者在抗結核治療中更容易出現肝損害。分析原因如下：1.男性容易發生肝損害，考慮與本地區男性有飲酒嗜好有關，乙醇可使消化道血管擴張， 增加藥物的吸收， 同時乙醇作為許多藥物代謝酶的誘導劑， 可降低藥物療效， 增加藥物不良反應，增加肝臟的損害。2.老年患者容易發生肝損害，可能因為老年人肝臟流量減少，肝細胞功能下降，白蛋白含量減少，與藥物的結合能力降低，對藥物的吸收及排泄能力減弱，加上機體適應能力下降引起耐受性的降低，進而發生肝損害。3.乙型、丙型肝炎患者是結核病的易感人群，有研究發現同時合并乙型或丙型肝炎的結核患者肝損害發生率更高。總之，男性、老年、血型播散性肺結核、飲酒史以及乙肝、丙肝病毒性肝炎患者是肺結核出現藥物性肝損害的高危人群，在臨床肺結核的治療過程中，對于此類患者，我們應該盡早采取有效的措施以減少藥物性肝損害的發生。

參考文獻：

[1] 中華人民共和國衛生部.中華人民共和國衛生行業標準[M].北京.人民衛生出版社，2008

[2] 陳灝珠.實用內科學[M].北京.人民衛生出版社，2004.1863-1865

[3] Masubuchi Y，Bourdi M，Reilly TP，et al Role of interleukin liver disease.Biochem Biophys Res Commun，2003，304：207