培美曲塞聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的有效性和安全性

【摘 要】目的：評價培美曲塞（Pemetrexed，PEM）聯合卡鉑（carboplatin，CBP）治療老年晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。方法：45例老年晚期的Ⅲa和Ⅲb期NSCLC患者接受PEM聯合CBP與吉西他濱（gemcitabine，GEM）聯合CBP的臨床對照觀察。觀察的終點目標是有效率（RR）、腫瘤進展時間（TTP）、中位生存期（MST）、1年生存率以及毒性反應。結果：可評價的45例患者，共完成92個周期化療。有效率：PEM組和GEM組分別為43.5%和40.9% ，兩組間比較無顯著性差異（P>0.05）；中位TTP和中位生存時間：PEM組分別為6.2 與8.9個月，GEM組分別為5.8與 7.8個月；1年生存率：PEM組和GEM組分別為50.0%和47.5%。兩組間無顯著性差異（P>0.05）。毒性等不良反應的發生率，PEM組明顯低于GEM組。結論：PEM組和GEM組老年晚期NSCLC的近期臨床療效相近，中位TTP和生存時間及1年生存率均相似，但PEM組耐受性及毒性反應低于GEM組。PEM聯合CBP方案可作為老年晚期NSCLC有效的化療方案。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；培美曲塞；吉西他濱；化療

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）01-0225-02

近年來肺癌的發病率呈上升趨勢，非小細胞肺癌的發病率占肺癌的75%-80%，60%-70%的患者確診時已屬中晚期，患者中約50%的患者年齡在60歲以上。培美曲塞（Pemetrexed，PEM）〔1〕是一種新型的多靶點抗葉酸制劑，不良反應小，與鉑類藥物聯合應用治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）〔2〕目前受到推崇。本文采用PEM+CBP 方案治療老年晚期NSCLC，并與GEM+CBP方案作對照，旨在觀察其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我科2010年1月～2013年2月經病理、CT及MRI等組織學證實的老年晚期NSCLC患者，初治局部晚期或轉移性的不能進行根治性手術且至少有一個可測量病灶的非小細胞肺癌。所有患者符合以下條件：①Ⅲa期及Ⅲb期患者；②近1個月內未接受化療、近3個月內未接受放療；③ECOG評分0-2分，3個月內體重下降<5%，；④治療前外周血白細胞>3.0×109/L、血小板>80～10×109/L：⑤預計生存期>3個月；⑥無胸膜受侵及胸腔積液，無明顯的肺氣腫、呼吸功能代償不全及心、肝、腎等臟器的病變；⑦肺內至少有1個直徑超過1 cm（X線、螺旋CT）可測量的客觀病灶。符合以上標準者45例，其中男27例，女18例；年齡65～75歲；Ⅲa期20例，Ⅲb期25例。PEM組23例和GEM組22例，兩組患者上述條件均衡，無顯著性差異。

1.2 治療方案 用藥前1 w開始補充VB12、葉酸；給藥前1 d、當天及用藥后1 d給地塞米松口服。PEM組（PEM+CBP）：第1天PEM 500 mg/m2靜脈注入，CBP常規劑量，靜脈滴注速度（AUC）為5，21 d為一個周期。口服葉酸0.4mg 一日一次，維生素B12化療前7天1000mg 肌注，以后每9周一次。GEM組（GEM+CBP）：第1、第8天GEM 1000 mg/m2，靜脈滴入，CBP常規劑量第1天給藥，AUC為5，21 d為一個周期。兩組用藥期間每周復查血象至少2次，治療中出現Ⅲ/Ⅳ級的白細胞減少或血小板減少等，應用G-CSF治療。兩組均用藥2個周期后進行評價療效。

1.3 療效和毒性反應評價 療效評價按RECIST標準判定為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD）和進展（PD），有效率（RR）為CR+PR。腫瘤進展時間（TTP）為治療開始至病灶出現進展的時間。生存期為治療開始至死亡的時間。毒性反應按WHO化療藥物毒性反應分級標準判定為0～Ⅳ度。

1.4 統計學處理 采用SPSS16.0統計軟件，計數資料和率的比較采用χ2檢驗。TTP、中位生存期的比較用秩和檢驗。

2 結果

2.1 臨床療效及生存時間 45例患者均按計劃完成了相應的治療，無中途退出及治療相關死亡發生，共完成92周期。其中完成2個周期25例，3個及3個以上周期20例。疼痛、氣喘等癥狀明顯減輕，所有患者生存質量明顯提高，卡氏評分達80分以上。PEM組有效率43.5%，GEM組有效率40.9%，兩組間無顯著性差異（P>0.05）；中位疾病進展時間（TTP）PEM組為6.2 個月，GEM組5.8個月；中位生存期（MST）兩組分別為8.9個月與 7.8個月；1年生存率PEM組與GEM組分別為50%和47.5%。兩組間無顯著性差異（P>0.05）。

2.2 毒副反應比較 血液學毒性、消化道毒性等反應的發生率，PEM組明顯低于GEM組。

3 討論

臨床實驗證實，老年人能夠接受適當的化療，可延長生存期，耐受性良好。GEM是一種新型的脫氧胞苷類藥物，為細胞周期特異性藥物，主要作用于DNA合成期，即S期。Kelly[3]報道GEM單藥治療NSCLC初治有效率可達14%～33%，復治為0～25%。Korlisk[4]等用GEM+CBP治療60例NSCLC患者，結果顯示其療效確切，毒副反應輕，可耐受。因此，對于部分高齡無法耐受順鉑胃腸道反應的患者，GEM+CBP方案無疑是一個很好的選擇。

培美曲塞是一種新型的多靶點抗葉酸藥物〔5〕，作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個酶，包括胸苷酸合成酶 （TS），二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶（GARFT）等，從而控制腫瘤細胞的生長。PEM與鉑類藥物聯合一線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究表明，PEM/鉑類聯合方案的療效與其它常用的含鉑兩藥方案相似，而毒性反應的發生率則明顯較低。

本研究顯示：兩組在RR，MST，中位緩解期及1年生存率方面無顯著性差異，但毒副反應兩組呈顯著性差異。但上述副反應患者均可耐受。

綜上所述，PEM+CBP的聯合方案對老年晚期NSCLC的總有效率、中位生存期和疾病緩解時間及1年生存率與GEM+CBP方案相比基本相似，但老年肺癌患者對PEM+CBP方案更易耐受，其毒副反應較輕，因此PEM+CBP是安全有效的適宜于老年晚期NSCLC的一線方案，是晚期非小細胞肺癌患者的理想選擇。

參考文獻

[1] Giorgio VS，Purvish P，Jozchim VP，et al.PhaseⅢstudy comparingcis. platin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemothera. py.na.ve patients with advanced.stage non.small.cell lung cancer.J Clin Oncol，2008，26：3543.3551.

[2] 佚名.鄭偉 培美曲塞聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察.中醫藥期刊學會

[3] KellyF，Aita M，Defferrari C，et al.Impact of Third.Generation Drugs on the Activity of First.Line Chemotherapy in Advanced Non.Small Cell Lung Cancer：A Meta.Analytical Approach.Oncologist，2009，14：497.510.

[4] Korlisik H，Yuichi O，Mitsuharu S，et al.Significancer of thymidylate synthase gene expression level in patients with adenocarcinoma of the lung.Cancer，2006，106：1595.1601.

[5] 朱海生，嚴浩林，伍綸慶，等培美曲塞聯合卡鉑治療晚期非小細胞肺癌36例療效觀察【J】.中國現代醫藥雜志2011，13（4）：84-86.