靶控輸注在臨床麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R614 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2014）01-0046-03

靶控輸注（target controlled infusion，TCI）是以藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)原理為基礎(chǔ)，以血漿或效應(yīng)室的藥物濃度為指標(biāo)，由計(jì)算機(jī)控制給藥輸注速率的變化，達(dá)到按臨床需要調(diào)節(jié)麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛深度的目的。TCI在麻醉過程中已得到廣泛研究和應(yīng)用。隨著PC機(jī)的發(fā)展、新型靜脈藥物的誕生、對(duì)靜脈麻醉藥的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)概念的更新與發(fā)展，使TCI的應(yīng)用及研究更廣泛。

TCI是靜脈給藥的重要改進(jìn)[1-2]，它以藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)，通過調(diào)節(jié)目標(biāo)藥物血漿或效應(yīng)室濃度來(lái)控制麻醉深度，使得臨床藥物使用劑量調(diào)控更加方便精確。

1 TCI系統(tǒng)的組成及特點(diǎn)

TCI系統(tǒng)分硬件和軟件兩大部分。其中硬件包括輸注泵、控制輸注泵轉(zhuǎn)運(yùn)的微機(jī)以及當(dāng)微機(jī)發(fā)生錯(cuò)誤時(shí)關(guān)閉系統(tǒng)的安全機(jī)制。軟件包括藥動(dòng)學(xué)模型以及與藥物輸注有關(guān)的特殊參數(shù)[3]。TCI系統(tǒng)使用方便、操作簡(jiǎn)單，能持續(xù)顯示所計(jì)算的血藥濃度，對(duì)中斷輸注有補(bǔ)償作用，避免了對(duì)輸注速率的復(fù)雜計(jì)算，從誘導(dǎo)至維持是一個(gè)連續(xù)過程。根據(jù)臨床所需和病人對(duì)藥物的反應(yīng)及時(shí)調(diào)整靶濃度，以適應(yīng)不同鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛深度。TCI可以減少因血藥濃度的過度改變而引起的循環(huán)和呼吸的波動(dòng)。蘇醒迅速且恢復(fù)質(zhì)量高，可預(yù)見性強(qiáng)。

2 TCI的影響因素

2.1機(jī)械因素

由于臨床應(yīng)用的麻醉藥大多容積較小，輸注泵必須滿足計(jì)算運(yùn)算的輸注精度，目前使用的輸注泵的誤差在5%--10%之間，由于計(jì)算機(jī)需要是以秒為單位的瞬時(shí)輸注速率，現(xiàn)有的輸注泵由于機(jī)械慣性的原因，瞬時(shí)流量誤差常隨時(shí)間出現(xiàn)積累。Connor[4]等測(cè)試了Abbott4p，IVA560等輸注泵在計(jì)算機(jī)控制下的精度，結(jié)果每5s改變一次泵速，誤差在5%以內(nèi)，不大于產(chǎn)品標(biāo)稱輸注速度的誤差。隨著計(jì)算機(jī)運(yùn)算速度的不斷提高，模擬計(jì)算的間隔已由原來(lái)的1次/15s提高到了2次/s，軟件造成的誤差已非常小。

2.2藥代動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)

TCI系統(tǒng)內(nèi)嵌藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是影響TCI系統(tǒng)性能的重要因素。由于藥代動(dòng)力學(xué)多來(lái)自于群體，與個(gè)體之間存在著差異，故可導(dǎo)致預(yù)期血藥濃度和實(shí)際血藥濃度出現(xiàn)一定的差別。此外群體藥物動(dòng)力學(xué)的估算方法也會(huì)影響到TCI系統(tǒng)性能。藥代動(dòng)力學(xué)變異存在于藥代動(dòng)力學(xué)分析的全過程及個(gè)體間，包括種族差異。Mertens[5]等研究了五種瑞芬太尼的群體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)TCI系統(tǒng)的準(zhǔn)確性，結(jié)果五種參數(shù)所得出的各評(píng)價(jià)指標(biāo)均不相同，組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外Irwin[6]等評(píng)價(jià)了Mash參數(shù)在36例的中國(guó)人TCI時(shí)的準(zhǔn)確性，結(jié)果偏離性為-47%，精確度為48%，均超出了臨床可接受范圍。但最近也有報(bào)道顯示，Mash參數(shù)能很好的應(yīng)用于中國(guó)人TCI給藥，偏離性為14.9%，精確度為23.3%均符合臨床需要[7]。

2.3藥物相互作用

由于藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的相互作用，復(fù)合應(yīng)用不同靜脈麻醉藥TCI系統(tǒng)的性能也會(huì)不同。其可能原因?yàn)樗幬镏g相互影響在體內(nèi)的分布和清除。Mertens等[8]報(bào)道，阿芬太尼復(fù)合1.5mg/L異丙酚TCI給藥時(shí)，異丙酚減少了阿芬太尼清除率15%，快速分布清除率68%，緩慢分布清除率51%，落后時(shí)間62%。認(rèn)為異丙酚改變了阿芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)，，由異丙酚引起的血流動(dòng)力學(xué)改變對(duì)阿芬太尼的藥代動(dòng)力學(xué)有重要影響。Hoymork等[9]發(fā)現(xiàn)復(fù)合異丙酚和瑞芬太尼TCI給藥時(shí)，TCI的性能變化較大。預(yù)測(cè)誤差（PE）：瑞芬太尼22%，異丙酚49%。另外Coetzzee等[10]研究了TCI異丙酚聯(lián)合應(yīng)用蘇芬太尼時(shí)“Diprifusor”系統(tǒng)的偏離性為7%，而Swinboe等[11]聯(lián)合應(yīng)用阿芬太尼時(shí)“Diprifusor”系統(tǒng)的偏離性為16.2%。

2.4其他因素

年齡對(duì)TCI的系統(tǒng)有重要影響，不同年齡有著不同的藥代動(dòng)力學(xué)模型。目前專供兒童使用的異丙酚TCI系統(tǒng)已應(yīng)用于臨床，內(nèi)嵌Paedfusor藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。Absalom等[12]評(píng)價(jià)了該系統(tǒng)在心臟手術(shù)麻醉時(shí)的準(zhǔn)確性，結(jié)果該系統(tǒng)的準(zhǔn)確度和偏離性在“noflow”期較差，這和成人“Diprifusor”系統(tǒng)相反。患者的體重對(duì)TCI系統(tǒng)的性能影響并不明顯，Slepchewko等[13]研究了肥胖病人舒芬太尼TCI系統(tǒng)的準(zhǔn)確性，內(nèi)嵌藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為Gepes參數(shù)能很好的應(yīng)用于肥胖病人，和正常體重病人相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。手術(shù)時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)TCI系統(tǒng)的影響較小。Pandin等[14]靶控輸注異丙酚（內(nèi)嵌marsh藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)）和舒芬太尼（內(nèi)嵌Gepes藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)）應(yīng)用于長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)（6h～7h），結(jié)果兩種參數(shù)的準(zhǔn)確度和偏離性均在臨床可接受范圍內(nèi)。Sabate Tenas等[15]研究了“Diprifusor”TCI系統(tǒng)在慢性腎功能不全病人中的性能，結(jié)果顯示偏離性在10%～20%之間，和腎功能正常者相似。

3 TCI在臨床的應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 TCI在鎮(zhèn)靜中的應(yīng)用

咪達(dá)唑侖有消除半衰期短、順行性遺忘等優(yōu)點(diǎn)。趙艷等[16]將咪達(dá)唑侖TCI系統(tǒng)用于椎管內(nèi)麻醉下手術(shù)病人術(shù)中鎮(zhèn)靜，并對(duì)該系統(tǒng)臨床效能進(jìn)行評(píng)價(jià)。該研究中選用了Avram和Buhrer的藥代模型及參數(shù)，研究結(jié)果提示該系統(tǒng)的執(zhí)行誤差中位數(shù)（MDPE）為7.9%～11.0%，執(zhí)行誤差絕對(duì)值中位數(shù)（MDAPE）為20%。該系統(tǒng)所預(yù)計(jì)的咪達(dá)唑侖血藥濃度與實(shí)測(cè)血藥濃度的偏差在臨床可接受范圍內(nèi)。但該系統(tǒng)擺動(dòng)度較大（Wobble 16%～22.3%），大于Gray所述12.9%。證明該研究應(yīng)用的咪達(dá)唑侖TCI系統(tǒng)可安全有效地用于椎管內(nèi)麻醉時(shí)病人的鎮(zhèn)靜。由此可見藥代參數(shù)的優(yōu)選有利于提高TCI系統(tǒng)效能。人們也在嘗試將各種鎮(zhèn)靜藥物進(jìn)行TCI，以取得最佳的鎮(zhèn)靜效果。蔣奕紅等[17]將靶控輸注依托咪酯用于硬膜外麻醉病人鎮(zhèn)靜，設(shè)定依托咪酯效應(yīng)室濃度分別為0.3、0.4、0.5、0.6 mg/L，結(jié)果顯示椎管內(nèi)麻醉時(shí)運(yùn)用靶控輸注依托咪酯，開始效應(yīng)室濃度設(shè)為0.6 mg/L為宜，術(shù)中根據(jù)病人情況及時(shí)調(diào)整效應(yīng)室靶控濃度在0.4 mg/L左右，以獲得滿意的鎮(zhèn)靜狀態(tài)與清醒時(shí)間。

不同鎮(zhèn)靜藥物的TCI，同樣可以擴(kuò)大TCI技術(shù)在臨床上的使用。Rodrigo等[18]將TCI技術(shù)和病人自控鎮(zhèn)靜技術(shù)結(jié)合起來(lái)應(yīng)用于局麻下行小型牙科手術(shù)。異丙酚平均血藥濃度2μg/mL得到最佳鎮(zhèn)靜效果。這種病人自控鎮(zhèn)靜并不能夠保證對(duì)所有病人提供鎮(zhèn)靜，故麻醉醫(yī)生仍須仔細(xì)觀察以確保病人安全。嵇富海等[19]采用閉袢靶控輸注異丙酚或咪唑安定用于ICU病人鎮(zhèn)靜。該實(shí)驗(yàn)采用BIS作為反饋控制信號(hào)，設(shè)定鎮(zhèn)靜深度穩(wěn)定于Ramsay評(píng)分3分以下時(shí)的BIS值作為反饋值，通過閉環(huán)TCI系統(tǒng)自動(dòng)輸注異丙酚、咪唑安定。相關(guān)分析結(jié)果表明Ramsay與BIS呈正相關(guān)，Ramsay、BIS與異丙酚靶控血漿濃度和效應(yīng)室濃度呈負(fù)相關(guān)。McMurray等[20]用DiprifusorTM TCI系統(tǒng)在ICU病人中靶控輸注異丙酚鎮(zhèn)靜，被選對(duì)象包括心臟術(shù)后、腦損傷和普通ICU病人，用改良后的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分調(diào)整異丙酚靶控濃度，以取得理想的鎮(zhèn)靜深度。靶控輸注異丙酚的同時(shí)，輔以局部注射嗎啡或芬太尼、阿芬太尼。結(jié)果顯示，達(dá)理想鎮(zhèn)靜水平時(shí)，異丙酚時(shí)間加權(quán)平均值中位數(shù)目標(biāo)設(shè)定分別為：心臟術(shù)后病人1.34μg/mL，腦外傷病人0.98μg/mL，普通ICU病人0.42μg/mL，平均獲得理想鎮(zhèn)靜水平的時(shí)間為9.9 min。

3.2 TCI在鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

靜脈鎮(zhèn)痛或自控靜脈鎮(zhèn)痛已在臨床上廣泛應(yīng)用，但使用TCI鎮(zhèn)痛較少。Bastin等[21]將TCI應(yīng)用于心臟手術(shù)后鎮(zhèn)痛，該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)將用異丙酚和舒芬太尼靶控麻醉實(shí)施心臟手術(shù)后的病人隨機(jī)分成兩組，一組為按需單次靜脈給嗎啡（Bolus組），一組為靶控輸注舒芬太尼（0.08～0.1 ng/mL）（TCI組）。設(shè)計(jì)3組刺激因素，即拔管、側(cè)身、理療。在這些刺激過程中和前用VNS（verbal numerical score）方法對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示在休息時(shí)，兩組患者VNS評(píng)分值均低，說明兩種方法在休息時(shí)均可使患者獲得足夠的鎮(zhèn)痛。但是，在有刺激因素存在時(shí)TCI組VNS評(píng)分?jǐn)?shù)值明顯低于Bolus組。TCI組10位患者中有9位患者VNS評(píng)分在5分以下，而Bolus組10位患者中只有4位患者VNS評(píng)分在5分以下。綜合評(píng)定TCI方法優(yōu)于按需單次靜脈給藥法。Cortinez等[22]將靶控輸注瑞芬太尼和靶控輸注芬太尼應(yīng)用于體外碎石患者的鎮(zhèn)痛，并將兩者進(jìn)行對(duì)比研究。結(jié)果顯示兩者EC50相似，瑞芬太尼EC50為2.8 ng/mL，芬太尼EC50為2.9 ng/mL，但芬太尼組呼吸抑制、鎮(zhèn)靜作用和術(shù)后惡心與嘔吐發(fā)生率大于瑞芬太尼組，這可能與瑞芬太尼藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特性有關(guān)，其作用特點(diǎn)是起效迅速、消失極快，與用藥量及時(shí)間無(wú)關(guān)。有學(xué)者按照血漿藥物濃度靶控輸注氯胺酮聯(lián)合異丙酚應(yīng)用于擇期手術(shù)病人的麻醉[23]。臨床上使用的鎮(zhèn)痛藥有很多，人們?cè)趪L試將各種藥物進(jìn)行TCI，以求最佳的鎮(zhèn)痛方案。各種鎮(zhèn)痛藥物的血藥濃度、藥物代謝動(dòng)力學(xué)不同，藥物動(dòng)力學(xué)模型也不同。有準(zhǔn)確的適合不同人群的各種鎮(zhèn)痛藥的藥物動(dòng)力學(xué)模型，會(huì)使TCI技術(shù)更廣泛地應(yīng)用于臨床鎮(zhèn)痛。

3.3 TCI在全身麻醉中的應(yīng)用

單次給藥麻醉不平穩(wěn)；麻醉深度的判斷需豐富的經(jīng)驗(yàn)，麻醉掌握不當(dāng)可能發(fā)生手術(shù)中病人知曉。目前臨床上常用的鎮(zhèn)靜藥有丙泊酚。丙泊酚具有效能強(qiáng)、起效快、蘇醒快的特點(diǎn)，但對(duì)循環(huán)抑制影響明顯。傳統(tǒng)手控給藥方式，血藥濃度不易控制，藥物時(shí)量相關(guān)半衰期隨用藥和時(shí)間不斷變化，用藥時(shí)機(jī)和合適用藥量很難掌握，血壓波動(dòng)大；恒速靜脈滴注給藥短時(shí)間內(nèi)血藥濃度不能達(dá)到穩(wěn)態(tài)，效應(yīng)部位濃度上升更慢，藥物起效慢，持續(xù)恒速滴注在后期血藥濃度仍不斷上升。單次誘導(dǎo)與恒速滴注相結(jié)合的方法雖然解決了誘導(dǎo)慢的問題，但血藥濃度、效應(yīng)部位濃度不穩(wěn)定的缺點(diǎn)仍未解決。利用54L系統(tǒng)輸注丙泊酚，可根據(jù)患者的生命體征迅速改變血漿濃度及效應(yīng)部位濃度，達(dá)到既有適度的麻醉，又有平穩(wěn)生命體征的效果[24]。在臨床工作中大多數(shù)麻醉醫(yī)生認(rèn)為只有作用時(shí)間短的藥物如異丙酚，瑞芬太尼，阿曲庫(kù)銨等才適合TCI。其實(shí)，長(zhǎng)效的阿片類藥也是可以靶控輸注的。Hughes MA[25]等人在1992年提出了“輸注時(shí)間相關(guān)的血藥半降時(shí)間”。其定義是，按一定輸注方案給藥維持恒定血藥濃度一定時(shí)間，停止輸注后，中央室血藥濃度降低50%所需的時(shí)間。在半衰期中加入輸注影響因素是十分重要的。對(duì)大多數(shù)藥物來(lái)說，“半降時(shí)間”不是“半衰期”（在一室模型是同一的）。半降時(shí)間不是一個(gè)常數(shù)，輸注時(shí)間從幾分鐘到幾小時(shí)的變化，其“半降時(shí)間”會(huì)有顯著的增加。在臨床應(yīng)用上，如果病人麻醉的血藥濃度維持在不大于“蘇醒”濃度的兩倍，則“半降時(shí)間”可作為血藥降至蘇醒濃度所需時(shí)間的上限，即在該血藥濃度下，病人最遲在“半降時(shí)間”的時(shí)間內(nèi)就可蘇醒。所以輸注速率最好控制在使其產(chǎn)生的血藥濃度不超過“蘇醒”濃度的兩倍，恢復(fù)是血藥降低不到50%就能使病人清醒，這樣就能用“半降時(shí)間”大致估計(jì)恢復(fù)時(shí)間。“半降時(shí)間”對(duì)藥物分布問題及相伴隨的消除問題提供了一種定量的描述，這種概念對(duì)臨床麻醉會(huì)產(chǎn)生驚人的影響。如一個(gè)消除半衰期長(zhǎng)（數(shù)小時(shí)）的藥物可能會(huì)有一個(gè)非常短（數(shù)分鐘）的“半降時(shí)間”。同樣，兩種藥物的傳統(tǒng)藥代指標(biāo)可能非常不同。而“半降時(shí)間”卻可以基本相似[26]。所以，長(zhǎng)效的阿片類鎮(zhèn)痛藥也可以用來(lái)靶控輸注，而不會(huì)因?yàn)樗南胨テ陂L(zhǎng)會(huì)影響蘇醒。

4 TCI的限制

靶控輸注麻醉操作簡(jiǎn)單，麻醉誘導(dǎo)和恢復(fù)平穩(wěn)、迅速，通過調(diào)節(jié)效應(yīng)室（血藥）濃度使麻醉深度易于調(diào)控。然而，隨著廣泛地應(yīng)用和深入的研究，TCI也有一定限制或缺點(diǎn)。

4.1關(guān)于雙重負(fù)荷量

TCI能迅速完成麻醉誘導(dǎo)，并自然過渡到麻醉維持，然而，在下列情況下，它的應(yīng)用也有一定的局限性。采用靜推誘導(dǎo)后，不易直接采用TCI。當(dāng)TCI的靶控濃度設(shè)定后，機(jī)器要使藥物濃度達(dá)到靶控濃度，將以最快速度輸注負(fù)荷量。這樣病人就接受了雙重誘導(dǎo)量，而且TCI顯示的藥物濃度不包括推注給藥產(chǎn)生的藥物濃度，因此不是實(shí)際藥物濃度參數(shù)。不單是丙泊酚，其他藥物也會(huì)出現(xiàn)這個(gè)問題。氯胺酮也成功地用于靶控輸注麻醉，然而，氯胺酮主要用于小兒麻醉，并且，通常先采用肌注給藥，待入睡后建立靜脈通道，然后實(shí)施TCI。同樣，TCI機(jī)器顯示的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)不包括肌注劑量產(chǎn)生的參數(shù)。

4.2關(guān)于TCI的準(zhǔn)確性

TCI是一種計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，它獲得的結(jié)果是估計(jì)值或理論值，與實(shí)際血藥濃度有一定差距。通常用百分比預(yù)測(cè)誤差（PE）[PE=（實(shí)測(cè)濃度-預(yù)測(cè)濃度）/預(yù)測(cè)濃度×100]反映偏差，以絕對(duì)值PE（absPE）反映非準(zhǔn)確性[27，28]。以丙泊酚為例，丙泊酚藥動(dòng)學(xué)模型有Marsh法、Dy2ck法、Tackley法和Schuttler法等。Coetzee比較了前三個(gè)模型預(yù)測(cè)血藥濃度與實(shí)測(cè)濃度的差異[1]，結(jié)果顯示，在最初20min內(nèi)，Dyck模型低估了血藥濃度（預(yù)測(cè)值<實(shí)測(cè)值），而Marsh和Tackley模型高估血藥濃度（預(yù)測(cè)值>實(shí)測(cè)值）。Dyck模型的PE為43%，Marsh和Tackley模型的PE分別為-1%和-3%。它們的absPE分別為47%、29%和24%。Coetzee認(rèn)為，Marsh模型的結(jié)果能夠接受。目前，大多數(shù)用于丙泊酚輸注的TCI機(jī)器采用Marsh模型。張馬忠[28]在小批量國(guó)人中研究了丙泊酚靶控輸注的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示，Dipifusor2TCI低估了血藥濃度。中年人的PE為6519%、老年人的PE為6318%、中年人的absPE為7716%、老年人的absPE為6916%。Schuttler指出[29]，當(dāng)血藥濃度小于8μg/ml時(shí)，預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)測(cè)結(jié)果擬合好，大于8μg/ml時(shí)，兩者擬合差，預(yù)測(cè)結(jié)果低估了血藥濃度。還有一些資料表明[27，29]，丙泊酚的血藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)呈非線性，總體清除率隨濃度增加而降低，據(jù)認(rèn)為是由于高濃度或長(zhǎng)時(shí)間輸入使肝血流量降低所致[29]。

4.3關(guān)于個(gè)體化給藥

TCI采用的是通用藥動(dòng)學(xué)模型，盡管所有模型產(chǎn)生于較大的樣本，但仍不能精確預(yù)測(cè)所有個(gè)體，缺乏個(gè)體化。因此，在實(shí)施TCI時(shí)必須針對(duì)性用藥。不僅在藥代學(xué)，而且在藥效學(xué)上存在個(gè)體差異，TCI缺乏個(gè)體化。目前使用的藥動(dòng)學(xué)模型都引用了體重變量。Schnider等[30～31]研究結(jié)果顯示，即使是相同體重，胖人和瘦人丙泊酚的藥動(dòng)學(xué)結(jié)果也不一樣，Schuttler報(bào)告[29]維持丙泊酚血藥濃度1μg/ml，2 h胖人用量為1.9 mg/kg/h，而瘦人為2.3 mg/kg/h。老年人由于臟器功能退化，并且通常合并慢性疾病，對(duì)麻醉藥的耐受性降低，誘導(dǎo)和維持劑量明顯少于年輕人。Schuttle[29]報(bào)道，60歲以上老人丙泊酚的清除率和中央室分布容積隨年齡呈線性降低，其他作者[31～33]也有類似結(jié)果，因此用藥劑量明顯減少。Marsh模型中沒有引用年齡的變量，Dyck和Schuttler模型引用了這個(gè)變量，芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼的藥動(dòng)學(xué)模型也引用了年齡的變量。Schuttler[34]認(rèn)為，引用年齡變量可改善TCI的準(zhǔn)確性。

總之，TCI是一門新興的技術(shù)，可能會(huì)成為未來(lái)靜脈麻醉的必然技術(shù)，也是未來(lái)靜脈麻的趨勢(shì)，但也存在著一些限制和不足，應(yīng)不斷改進(jìn)和研究。

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