放射性粒子近距離植入療法在臨床常見腫瘤治療中的應(yīng)用

【摘 要】目的：評價放射性粒子近距離植入療法在臨床常見腫瘤治療中的應(yīng)用價值。方法：通過放射性粒子植入技術(shù)的方法 ，放射性粒子近距離治療的植入方式：分別有盲插法、模板立體定位法、超聲、CT引導(dǎo)法及其他方法，分別對前列腺癌、胰腺癌、肺癌及甲狀腺癌進(jìn)行應(yīng)用治療。結(jié)果：對于DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的總有效率為100%，肺轉(zhuǎn)移有效率61.4%，縱隔轉(zhuǎn)移有效率64.3%，骨轉(zhuǎn)移有效率較低為29.8%，肝轉(zhuǎn)移有效率50%，其他轉(zhuǎn)移有效率66%。結(jié)論：放射性粒子近距離植入療法在臨床常見腫瘤治療中的應(yīng)用價值顯著。

【關(guān)鍵詞】放射性粒子近距離植入療法；常見腫瘤；應(yīng)用價值

【文章編號】1004-7484（2014）01-0004-02

放射性治療與外科治療、化療以及生物治療是當(dāng)今腫瘤四大治療方法。100多年來，放射治療（放療）的發(fā)展給腫瘤患者帶來了福音，但也帶來了一些難以避免的嚴(yán)重副反應(yīng)和合并癥。為了最大限度地減少放療副反應(yīng)以及對正常組織的損傷，近距離治療放射性粒子植入技術(shù)脫穎而出。

近距離放射治療（brachytherapy）是將放射源（封裝的放射性核素）經(jīng)人體腔道置于腫瘤附近、插植到腫瘤體內(nèi)、或放置在瘤體表面實(shí)施照射的一類放射治療手段的總稱[1]。所謂“近距離”是指將放射性同位素放置在距腫瘤組織5 cm范圍內(nèi)，甚至在腫瘤組織內(nèi)進(jìn)行治療[2]。近距離治療主要包括腔內(nèi)或管內(nèi)照射、組織間照射、術(shù)中放置導(dǎo)管的照射以及模照射[3]，而放射性粒子近距離治療腫瘤技術(shù)是將放射性同位素直接植入腫瘤內(nèi)，屬于組織間照射，因此，具有治療靶點(diǎn)局部劑量高，周圍正常組織受量低，照射時間短，可以連續(xù)照射或分次照射，安全、可靠、易于防護(hù)等優(yōu)點(diǎn)。

1 植入療法與方式

1.1 放射性粒子植入技術(shù)的方法 首先通過超聲、CT、MRI圖像所提供的腫瘤及周圍器官的信息，測出腫瘤的三維徑線，將數(shù)據(jù)輸入三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，最終得出粒子的放射總劑量[4]、粒子的數(shù)量、粒子種植的準(zhǔn)確部位以及粒子的間距，使得粒子在三維方向上劑量分布均勻，最大限度地減少周圍正常組織的受量。所需粒子數(shù)=[靶體積（長+寬+高）×5]/（3×每個粒子的活度）。通過手術(shù)暴露腫瘤，或在超聲或CT引導(dǎo)下，按計(jì)劃將穿刺針刺入腫瘤，各穿刺針應(yīng)平行排列，再用粒子植入槍將粒子種植入腫瘤的不同深度。邊緣粒子應(yīng)位于腫物表面下05～10cm。種植前應(yīng)將鄰近臟器盡可能移開，以便最大限度地減少這些器官及組織的照射劑量。術(shù)后拍X線片來確定粒子種植的部位，顯示治療部分與周圍正常組織的關(guān)系，得出粒子的放射劑量分布圖，從而驗(yàn)證粒子種植后劑量分布是否與治療計(jì)劃一致。

1.2 放射性粒子近距離治療的植入方式

1.2.1盲插法 早期粒子治療是在手術(shù)直視下用穿刺針徒手將暴露的放射性粒子直接刺入腫瘤內(nèi)。由于粒子刺入的部位及深度難以準(zhǔn)確控制，且無法控制粒子的均勻排布，致使腫瘤內(nèi)放射劑量分布不均。1997，Zelefsky和Whitmore報道了用手引導(dǎo)經(jīng)恥骨后125I永久插植治療前列腺癌患者的5～15年長期隨訪數(shù)據(jù)，研究表明盲插復(fù)發(fā)率高[1]。此外，操作人員還接受過多的照射。隨著粒子植入裝置的研制成功，人們已不再采用徒手操作。

1.2.2模板立體定位法 為了按治療計(jì)劃準(zhǔn)確種植，術(shù)中常使用有橫、豎坐標(biāo)和柵格的多孔模板進(jìn)行立體定位。模板上的柵格與超聲監(jiān)視器上所顯示的柵格一致。穿刺針通過模板孔進(jìn)入腫瘤內(nèi)，按照治療計(jì)劃，用粒子植入裝置在不同深度放置粒子，從而達(dá)到立體定向治療的目的。

1.2.3超聲、CT引導(dǎo)法 超聲引導(dǎo)下的三維治療計(jì)劃系統(tǒng)和CT引導(dǎo)下的三維治療計(jì)劃系統(tǒng)目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用臨床治療。由于超聲分辨率良好，操作簡便，性能價格比較優(yōu)良，更因其實(shí)時掃描、實(shí)時監(jiān)測的突出優(yōu)勢，為粒子均勻植入腫瘤奠定了基礎(chǔ)，使得超聲在放射性粒子近距離治療中前景最為廣闊。Bulter等分析了有無超聲引導(dǎo)下198Au插植工作的數(shù)據(jù)，并據(jù)此認(rèn)為前列腺癌近距離治療的技術(shù)革命已經(jīng)開始，超聲技術(shù)能使插植位置及劑量掌握得更好[5]。

1.2.4其他方法 尚有直腸內(nèi)螺旋MRI引導(dǎo)、胸腔鏡、腹腔鏡引導(dǎo)等方式。直腸內(nèi)螺旋MRI能夠清晰顯示前列腺輪廓，是一種非常有前途的影像技術(shù)。目前利用胸腔鏡、腹腔鏡等微創(chuàng)技術(shù)進(jìn)行粒子種植成為此項(xiàng)技術(shù)的研究熱點(diǎn)，拓寬了該項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用范圍，使此項(xiàng)技術(shù)逐漸趨于微創(chuàng)化。近些年來，國內(nèi)亦開展了放射性粒子植入術(shù)治療腫瘤，植入方法除前列腺為超聲引導(dǎo)模板立體定位外，其他部位的腫瘤，因腫瘤部位不同而采用不同的植入方法。如胡建林等行CT引導(dǎo)下放射性粒子植入治療肺癌，亦有報道[6]借助腹腔鏡輔助或CT引導(dǎo)術(shù)中盲插植入粒子。

2 治療及其適應(yīng)癥

2.1治療原理 放射性粒子近距離治療腫瘤是將微型放射源植入腫瘤內(nèi)或腫瘤浸潤的組織中，包括腫瘤淋巴擴(kuò)散途徑的組織，通過微型放射源（粒子源）發(fā)出連續(xù)低能量γ射線，持續(xù)對腫瘤細(xì)胞起作用，不斷殺傷腫瘤干細(xì)胞，經(jīng)過足夠的劑量和足夠的半衰期，使腫瘤組織遭受最大程度毀滅性殺傷，直至腫瘤細(xì)胞全部失去繁殖能力，從而達(dá)到較徹底的治療效果，使正常組織不損傷或有微小損傷。粒子源經(jīng)4個半衰期后完全衰變，可永久地留在病人體內(nèi)。放射性粒子植入與外照射放射治療和高劑量率后裝治療最大放射生物區(qū)別是劑量率不同。粒子植入后開始的劑量率僅為直線加速器的1%，加速器2Gy/min，10Gy/周，而125I為00013Gy/min，一周后為13Gy/周，劑量率的差別直接影響放射損傷的修復(fù)，腫瘤細(xì)胞的再氧化、再分布和再增殖等。劑量率越低，放射性生物學(xué)效應(yīng)越小。放射性粒子具有非常低的劑量率，達(dá)到需要的處方劑量必須有足夠長的照射時間，延長時間，使乏氧細(xì)胞有充分時間發(fā)生再氧化，增加放射敏感性。當(dāng)細(xì)胞死亡超過細(xì)胞分裂時，不發(fā)生再增殖。放射性粒子植入的主要特點(diǎn)是局部“適形”治療，腫瘤靶區(qū)劑量高，周圍正常組織受量較低，這樣可以有效地提高治療增益系數(shù)（TGF），減少并發(fā)癥，提高療效。

2.2臨床治療適應(yīng)證 放射性粒子近距離臨床治療適應(yīng)證，主要包括：①未經(jīng)治療的原發(fā)腫瘤；②需要保留功能性組織或手術(shù)將累及重要臟器的腫瘤；③不愿進(jìn)行根治手術(shù)的病例；④預(yù)防腫瘤局部擴(kuò)散或區(qū)域性擴(kuò)散者；⑤轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶或術(shù)后孤立性腫瘤轉(zhuǎn)移灶而失去手術(shù)價值者；⑥無法手術(shù)的原發(fā)腫瘤；⑦外照射效果不佳或失敗的病例；⑧外照射劑量不足，作為局部劑量補(bǔ)充；⑨術(shù)中殘存腫瘤或切緣距腫瘤太近（<05 cm）等。

2.3臨床療效標(biāo)準(zhǔn)（OTR）及臨床受益反應(yīng)（CBR） 按照WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)，將病人治療療效評價為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、輕微緩解（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。有關(guān)CBR的標(biāo)準(zhǔn)，臨床受益反應(yīng)評價指標(biāo)包括病人的疼痛強(qiáng)度、鎮(zhèn)痛藥物消耗量、KPS評分和體重變化。療效分為有效、穩(wěn)定和無效。根據(jù)疼痛評分標(biāo)準(zhǔn)（VAS法，10分制）進(jìn)行疼痛評分，計(jì)算鎮(zhèn)痛藥物消耗量，每周記錄病人的KPS評分。術(shù)后定期（3～6個月）行血常規(guī)、肝功能等檢查，記錄與毒性反應(yīng)相關(guān)的癥狀。術(shù)后常見并發(fā)癥有膽汁漏、胰漏、胃腸出血、粒子移位、肺栓塞等，顱內(nèi)植入粒子可發(fā)生癲癇、腦水腫、腦壞死。

3 在常見腫瘤中的應(yīng)用

3.1 前列腺癌 Merrick等[7]報道425例T1～T3期前列腺癌患者經(jīng)125I或103Pd粒子治療后，5年實(shí)際生物化學(xué)無病生存率為94%；低度、中度和高度危險組患者5年生物化學(xué)無病生存分別為971%、975%和844%。Blasko等[18]報道低度、中度和高度危險組患者5年生物化學(xué)無病生存率分別為94%、82%和65%。Grimm等[8]報道125例T1～T2b期前列腺癌患者粒子治療后隨訪10年，PSA無進(jìn)展生存率為87%；而Zelefsky等[9]報道外放療加三維適形放療，劑量756～810Gy，4年生物化學(xué)無病生存率分別為95%、80%和55%。美國近距離治療協(xié)會推薦，對于T1～T2期、Gleason分級<6和PSA低于10 ng/ml的早期前列腺癌患者，單純放射性粒子治療可作為首選治療。當(dāng)前列腺體積>60 cm3時，可先行激素治療或外放療，體積縮小后再加放射性粒子治療。

3.2胰腺癌 由于胰腺癌癥狀隱蔽，不易早期發(fā)現(xiàn)，大約80%以上的病人在確診時腫瘤已屬局部進(jìn)展期，手術(shù)切除困難，尤其是胰頭癌，往往與周圍組織或器官粘連，引發(fā)梗阻性黃疸。研究顯示外照射并沒有明顯提高腫瘤局部控制率，中位生存期僅為55～7個月，外照射加化療的中位生存期為9～10個月，術(shù)中放療配合外照射和化療的中位生存期為7～16個月。外照射的療效差是因胃腸道的放射耐受性較低，常規(guī)外照射的劑量受到一定限制，根本達(dá)不到腫瘤根治照射劑量，使腫瘤局部控制率較低，復(fù)發(fā)率較高，2年生存率僅為10%左右。自1925年起，不同類型的放射性粒子組織間種植治療胰腺癌得到應(yīng)用。1943年英國的Handley醫(yī)生利用鐳針治療了7例胰癌，取得了較好的姑息治療效果，其中1例存活2年。1938年P(guān)eck、McNeil和Barone醫(yī)生利用氡粒子治療胰腺癌也取得了很好的療效，而且并發(fā)癥發(fā)生率較低。修典榮等報道術(shù)中超聲引導(dǎo)下125I放射性粒子永久性植入治療8例晚期胰腺癌。結(jié)果8例中植入粒子19～38粒，平均228粒，周緣匹配劑量（MPD）65 Gy。手術(shù)后，病人恢復(fù)良好，術(shù)后復(fù)查血常規(guī)未發(fā)現(xiàn)有骨髓抑制現(xiàn)象。手術(shù)前頑固性腹痛消失（2/2）。得到CT復(fù)查的4例顯示，腫瘤完全消失2例，腫瘤明顯縮小和略有縮小各1例。全組無胰漏、胰腺炎并發(fā)癥。提示放射性粒子125I植入對失去手術(shù)切除機(jī)會的胰腺癌局部控制效果滿意，可有效緩解疼痛，是一種安全的治療手段。Parikh等報道胰腺癌病人最長生存期超過36個月。王紹奎等報道因腫瘤局部因素不能手術(shù)切除或全身狀況不能耐受手術(shù)的膽總管下段癌行內(nèi)引流的基礎(chǔ)上植入125I粒子，CR 4例，PR 1例，另1例于術(shù)后20d死于肺部感染。丁昂等比較了放射125I與吉西他濱（gemcitabine，GEM）在治療局部進(jìn)展期胰腺癌中的作用。

3.3 肺癌 胡效坤等回顧分析36例失去手術(shù)機(jī)會的中晚期肺癌，其中中心型肺癌22例，周圍型肺癌14例，并發(fā)縱隔轉(zhuǎn)移16例，肝轉(zhuǎn)移4例。36例原發(fā)灶及20處轉(zhuǎn)移灶均行CT導(dǎo)引下植入125I放射性密封籽源治療，運(yùn)用治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）按處方劑量、設(shè)計(jì)籽源分布，植入16～50顆125I籽源，其放射性活度為26、30、33 Mbp/粒，放射性總活度為550～1500 Mbp，籽源間距為1～15 cm。全部病例行經(jīng)靜脈化療2～6次。治療后1、2、6、12個月行CT隨訪評價。隨訪6個月時生存率為100%（36/36），隨訪12個月時生存率為8571%（30/35）。提示植入125I放射性密封籽源治療中晚期肺癌，操作安全，并發(fā)癥少。黃志慶等報道中藥肺積方（名中醫(yī)方）與放射性125I粒子植入結(jié)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌對改善患者生活質(zhì)量和主要癥狀、控制腫瘤的增長、延長生存期均有較好療效。另外，125I粒子植入尚可用于頭頸部腫瘤的治療，我院對宮頸癌放療后未控或放療后復(fù)發(fā)、低位直腸癌無法手術(shù)或復(fù)發(fā)的患者行125I粒子植入取得良好效果。

3.4甲狀腺癌 清除殘留甲狀腺組織所需131碘劑量：常規(guī)給予131I3.7 GBq（100 mCi）。如在治療前已發(fā)現(xiàn)有功能性轉(zhuǎn)移灶，則131碘劑量可達(dá)5.55～7.40 GBq（150～200 mCi）。如術(shù)后殘留甲狀腺組織過多，則可考慮適當(dāng)減少131碘用量至2.96 GBq（80 mCi），以適當(dāng)減輕服用131碘后引起的局部反應(yīng)。1次清甲治療不完全者，半年后給予第2次治療。服用131碘當(dāng)天囑患者多飲水，口服維生素C 或多食酸性食物或咀嚼口香糖，常規(guī)給予強(qiáng)的松30 mg/天，口服1周。服用131碘后5～7天行SPECT全身顯像，有利于發(fā)現(xiàn)診斷劑量131碘顯像未發(fā)現(xiàn)的DTC轉(zhuǎn)移灶，為進(jìn)一步隨訪和治療方案的制定提供依據(jù)。治療后1周，常規(guī)給予甲狀腺激素制劑，一是起替代作用，使機(jī)體處于正常的代謝狀態(tài)；另一方面，外源性甲狀腺激素可抑制體內(nèi)促甲狀腺素（TSH）的分泌，進(jìn)而達(dá)到抑制 DTC細(xì)胞的生長的作用。根據(jù)血清甲狀腺激素水平調(diào)整患者服用的甲狀腺制劑的劑量，使TSH處于正常低限和甲狀腺激素處于正常高限的水平。

4 結(jié)果

131碘是同時發(fā)射β和γ射線的放射性核素，物理半衰期為8.1天。主要γ射線能量為364 KeV；β粒子最大能量為0.61 MeV，組織穿透深度為0.8 mm。131碘“清甲”治療是指采用大劑量的131碘清除分化型甲狀腺癌手術(shù)后殘留的正常甲狀腺組織以及可能存在的隱匿性癌病灶，并配合甲狀腺激素永久性替代治療以有效地防止甲狀腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報道，對于DTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的總有效率為100%，肺轉(zhuǎn)移有效率61.4%，縱隔轉(zhuǎn)移有效率64.3%，骨轉(zhuǎn)移有效率較低為29.8%，肝轉(zhuǎn)移有效率50%，其他轉(zhuǎn)移有效率66%。DTC經(jīng)131碘治療后預(yù)后較差的因素包括： 年齡超過45歲；轉(zhuǎn)移灶大于4 cm或彌漫性轉(zhuǎn)移灶已出現(xiàn)癥狀或功能障礙或形態(tài)學(xué)改變；病理檢查顯示未分化細(xì)胞比例高或病理診斷以分化型為主但血清Tg（TgAb正常）含量不高；骨轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移；經(jīng)過手術(shù)20年后的復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶[2]。

5 討論

5.1消融療法的作用原理 消融療法系在DTC作甲狀腺近全切除術(shù)后，應(yīng)用核素碘銷毀殘留的正常甲狀腺，達(dá)到甲狀腺全切除的目的，而無甲狀腺全切除術(shù)的眾多并發(fā)癥，如甲狀旁腺功能減退，無須另外再服用核素碘及其他準(zhǔn)備，通?？砂l(fā)現(xiàn)以2mCi小劑量131I所作的診斷性掃描不能探及的病灶，可發(fā)現(xiàn)24%～39%術(shù)中及胸片不能發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶，故兼有進(jìn)一步診斷轉(zhuǎn)移灶的作用。基于消融療法所用的核素碘劑量較大，故術(shù)后是否均須用此療法尚有爭議，此療法并不能改善長期生存率及腫瘤復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)消融組與對照組相比，他們認(rèn)為若求30年生存率，應(yīng)考慮術(shù)后消融療法，只要初期手術(shù)范圍恰當(dāng)，對低危組病人，特別是乳頭狀癌患者，術(shù)后消融療法的意義不大，發(fā)現(xiàn)術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為2%，永久性喉返神經(jīng)損害發(fā)生率為1%，30年復(fù)發(fā)率也僅為19.1%，而術(shù)后消融組也有16.6%（P=0.89），無明顯差別（P=0.43），濾泡狀特別是Hurthle細(xì)胞甲狀腺癌，應(yīng)作術(shù)后消融治療，以達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶及延長壽命的作用，完全消融后血清TG一旦升高，特別是在TSH增高時便可考慮有轉(zhuǎn)移的可能，應(yīng)及早處理，近年在適當(dāng)劑量的控制下術(shù)后消融療法已被廣泛接受。

5.2放射源的選擇及其治療腫瘤的機(jī)制 適用于近距離治療的放射源必須滿足：①在組織中有足夠的穿透力；②易于放射防護(hù)；③半衰期不宜過長；④易制成微型源。目前我國放射性粒子植入術(shù)主要應(yīng)用125I粒子。這是由于其物理特性所決定的：①125I釋放γ線，其平均能量為28 keV，屬于低能放射性同位素，有穿透到局部組織間的作用，療效較好，損傷?。虎?25I半衰期較長，為60 d，可提供200 d左右的持續(xù)照射（3個半衰期），便于臨床的使用和保存；③半價層為0003cm的鉛，操作人員易于防護(hù)；④靶治療體積以外放射劑量迅速衰減。

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