Wnt5a在乳腺癌中的研究進(jìn)展

摘要：

乳腺癌的發(fā)生是一個(gè)多基因突變、多因素、長(zhǎng)期發(fā)展的結(jié)果。近年來(lái)，隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究日益增多發(fā)現(xiàn)，Wnt5a作為非經(jīng)典Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的代表分子，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展以及形成過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。本文就近些年來(lái)Wnt5a在乳腺癌中的進(jìn)展做一總結(jié)。

關(guān)鍵詞：Wnt5a；乳腺癌；研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】

R453 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-3763（2014）06-0040-01

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)乳腺癌呈比較快的增長(zhǎng)趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重威脅婦女身心健康的惡性腫瘤之一。但是究其發(fā)病的機(jī)制，目前仍然不清楚。隨著對(duì)乳腺癌發(fā)病分子水平研究的增多，發(fā)現(xiàn)多種因子以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都參與到乳腺癌的發(fā)病之中。

1 Wnt

1982年，Wnt基因被首次發(fā)現(xiàn)于小鼠乳腺癌，目前，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了19個(gè)Wnt 家族。基研究表明，其與人類某些常見腫瘤有著一定的關(guān)系。Wnt家族是一組富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、變異、凋亡、黏附、遷移和極性等過(guò)程，在機(jī)體發(fā)育及各種生理過(guò)程中起著重要的作用。

研究表明，Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑大致可以分為兩種：經(jīng)典通路（Wnt/β-catenin通路）和非經(jīng)典通路，其中非經(jīng)典通路包括細(xì)胞平面極性通路（Wnt/PCP通路）以及Wnt/Ca2+通路。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑需要不同的Wnt蛋白激活。因此，Wnt蛋白也可以分為兩類，一類是Wnt-1類，包括Wntl、Wnt3a、Wnt8a、wnt8，可激活 Wnt 經(jīng)典通路；另一類是Wnt-5a類，包括Wnt4、Wnt5a、Wnt11，可觸發(fā)Wnt非經(jīng)典通路[1]。

1.1.1 經(jīng)典通路：

Wnt-1類蛋白可以通過(guò)誘導(dǎo)β-catenin在核內(nèi)的聚集及轉(zhuǎn)錄的活性，激活經(jīng)典通路，參與胚胎的發(fā)育和分化，細(xì)胞的增值和黏附等，在不同的方面發(fā)揮其不同的作用。其本質(zhì)是以β-catenin/E-cadherin復(fù)合體為中心的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，其中，β-catenin是經(jīng)典途徑中的核心成分，其在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)的濃度高低直接決定經(jīng)典信號(hào)通路的激活或抑制。

1.1.2 非經(jīng)典通路：

非經(jīng)典通路包括PCP通路和wnt/Ca2+通路，通過(guò)非經(jīng)典通路，可以調(diào)控細(xì)胞的極性以及細(xì)胞骨架的重排，對(duì)細(xì)胞的移動(dòng)以及組織的極化也有一定的作用。PCP通路最初發(fā)現(xiàn)于果蠅屬，但其作用并不局限于果蠅，在脊椎動(dòng)物體內(nèi)也起著重要的作用。在wnt/Ca2+通路中，wnt-5a類蛋白可以引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的鈣流出，使CAMKⅡ和PKC類的鈣依賴信號(hào)分子的激活

2 Wnt5a

Wnt5a是Wnt 家族中重要成員之一，定位于染色體的3p14-p21區(qū)，最早由Tomas Jefferson 大學(xué)分子生物病理學(xué)的Clark等發(fā)現(xiàn)，由1112個(gè)腺嘌呤、884個(gè)胞嘧啶、946個(gè)鳥嘌呤以及1172個(gè)胸腺嘧啶組成，約38～43kD，與鼠的Wnt5a蛋白具有>99%的同源性。Wnt5a是蛋白家族重要成員之一，也是研究最多的非經(jīng)典Wnt蛋白之一，在非經(jīng)典通路中，Wnt5a類分子通過(guò)與細(xì)胞膜上受體結(jié)合，經(jīng)PCP途徑（細(xì)胞平面極性通路）和Wnt/Ca2+通路將信號(hào)傳遞至胞內(nèi)，參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖等各種生理過(guò)程。

近些年研究表明，Wnt5a不僅在細(xì)胞的增值、分化及腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，還可以通過(guò)影響血管生成以及細(xì)胞遷移等，對(duì)維持組織的穩(wěn)態(tài)以及組織的修復(fù)也起著重要的作用。Wnt5a可出現(xiàn)表達(dá)增高、降低或缺失。研究報(bào)道在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、胃癌、惡性黑色素瘤、前列腺癌中Wnt5a表現(xiàn)為惡性程度高，其表達(dá)增高腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)，患者的預(yù)后較表達(dá)低的患者差，而在白血病、結(jié)腸癌中Wnt5a又表現(xiàn)出抑癌作用[2]。因此，對(duì)于不同類型的腫瘤，Wnt5a發(fā)揮的作用也不相同。研究表明，Wnt5a對(duì)不同組織的不同效應(yīng)。

3 Wnt5a在乳腺癌中的作用

惡性腫瘤是經(jīng)過(guò)多基因、多因素參與、經(jīng)過(guò)多階段發(fā)展所形成的，乳腺癌也是如此。近些年對(duì)Wnt5a與乳腺癌的關(guān)系方面有著大量的研究，文獻(xiàn)報(bào)道Wnt5a與乳腺癌有著密切的關(guān)系，但是不同研究結(jié)果對(duì)Wnt5a在乳腺癌中的生物學(xué)作用看法并不一致。

早期對(duì)鼠乳腺細(xì)胞C57MG研究表明，Wnt5a缺失表達(dá)導(dǎo)致Wnt-1過(guò)表達(dá)，使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，而且轉(zhuǎn)染W(wǎng)nt-5a于MCF-7乳腺癌細(xì)胞（Wnt-5a陰性），導(dǎo)致細(xì)胞部分表型改善，包括細(xì)胞形態(tài)和接觸抑制等方面。但是Lejeune等發(fā)現(xiàn)，與正常乳腺組織比較，良性和浸潤(rùn)性乳腺腫瘤Wnt-5amRNA水平分別呈10倍和4倍的上調(diào)[3]。

乳腺癌中Wnt5a可以通過(guò)作用于frizzled以及其他受體，在不同的條件下分別激活兩種不同的信號(hào)通路。研究表明，在乳腺癌組織內(nèi)可觀察到TGF-beta或Wnt5a在RNA水平和蛋白水平都有下降趨勢(shì)，這種下降丟失導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)β-catenin的異常表達(dá)并移位到核內(nèi)，啟動(dòng)Wnt/β-catenin經(jīng)典信號(hào)通路相關(guān)基因的表達(dá)，提示TGF-beta或Wnt5a在乳腺細(xì)胞中可能有抑制Wnt/p-catenin經(jīng)典信號(hào)通路的作用，并且他們表達(dá)的降低改變了腫瘤的表型，暗示TGF-beta或Wnt5a具有在體內(nèi)抑制乳腺癌細(xì)胞的增生和分化的作用。

4 小結(jié)

綜上所述， Wnt5a及其信號(hào)通路在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，究竟是發(fā)揮癌基因的功能還是抑癌基因的功能，仍有待于進(jìn)一步的研究。實(shí)際上，Wnt5a與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，在以后的研究中，以Wnt5a為研究靶點(diǎn)，進(jìn)行更細(xì)致深入的研究，可以進(jìn)一步明確其作用機(jī)制，為預(yù)防和治療乳腺癌提供新的思路和理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] 胡蓉， 廖端芳， 覃麗. Wnt5a 與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2012， 12（17）： 3354-3357.

[2] Dejmek J， Dejmek A， S fholm A， et al. Wnt-5a protein expression in primary dukes B colon cancers identifies a subgroup of patients with good prognosis[J]. Cancer research， 2005， 65（20）： 9142-9146.

[3] Lejeune S， Huguet E L， Hamby A， et al. Wnt5a cloning， expression， and up-regulation in human primary breast cancers[J]. Clinical cancer research， 1995， 1（2）： 215-222.