光動力治療感染性皮膚病的研究進(jìn)展

楊雅驪　都琳　廖萬清

光動力療法（Photodynamic therapy，PDT）的歷史可以追溯到20世紀(jì)初，它是利用光敏劑與光結(jié)合發(fā)生光動力學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，特別是單態(tài)氧，造成靶組織的細(xì)胞凋亡和壞死，從而對疾病進(jìn)行診斷和治療的一種新技術(shù)。目前，該技術(shù)在皮膚科治療領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，如：日光性角化病（actinic keratosis，AK）、皮膚基底細(xì)胞癌（basal cellcarcinoma carcinomas，BCC）、皮膚鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）、鮑恩病（Bowens disease，BD）和派杰氏病（Paget's disease）等皮膚癌和癌前期病變，均取得了顯著的治療效果[1]。近年來，尤其在感染性皮膚病方面，如：痤瘡，各類人乳頭瘤病毒感染性疾病，如：尖銳濕疣（condyloma acuminatum，CA）、扁平疣、手足疣等和皮膚利什曼等疾病[2]，更是顯出了效率高、復(fù)發(fā)低、美容佳等優(yōu)點(diǎn)，并越來越受到廣大醫(yī)生的關(guān)注，現(xiàn)將光動力治療感染性皮膚病的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 光動力療法的作用機(jī)制

PDT的過程主要是在氧分子富集的環(huán)境中經(jīng)照光激活光敏劑。也就是說，PDT的作用機(jī)制為：光敏劑接受特定光源照射后，受到激發(fā)產(chǎn)生光動力反應(yīng)，處于激發(fā)狀態(tài)的光敏劑把能量傳遞給周圍的氧，從而生成活性很強(qiáng)的單態(tài)氧，繼而對蛋白質(zhì)、核酸和脂類大分子產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，嚴(yán)重影響細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，最終干擾腫瘤細(xì)胞的生長并導(dǎo)致其死亡，達(dá)到治療作用。1990年，Kennedy等[3]首次將氨基酮戊酸-光動力療法（aminolevulinie acid-photodynamie therapy，ALA-PDT）應(yīng)用于皮膚科領(lǐng)域。ALA是首個被FDA批準(zhǔn)而用于局部PDT的光敏劑前體藥物，其在體表轉(zhuǎn)化成一種內(nèi)源性光敏劑—原卟啉IX（Protoporphyrin IX，PpIX）。PpIX主要蓄積于癌前病變、惡性病變中快速增殖的細(xì)胞內(nèi)、黑色素、血管和皮脂腺當(dāng)中。在有氧情況下，產(chǎn)生自由基單線態(tài)氧，通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞而選擇性破壞腫瘤組織，而對周圍正常組織并無損害。

1.1 光敏劑：目前，在歐洲，僅有3種光敏劑被批準(zhǔn)使用：①氨基酮戊酸甲酯（methyl aminolevulinate photodynamic therapy，MAL）：主要配合紅光治療非角化型AK、BD、表淺和結(jié)節(jié)型BCC；②5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA）：在無預(yù)處理情況下，通過單一療程，配合紅光治療輕度AK；③BF-200 ALA（ALA的納米乳劑）：僅批準(zhǔn)與紅光配合治療輕度AK；④氨基乙酰丙酸鹽酸（Levulan）：被北美和其他一些國家批準(zhǔn)與藍(lán)光配合治療AK[2]。

目前，有關(guān)光敏劑劑型和封包時(shí)間對PDT療效的影響程度尚有爭議。理論上講，相比ALA，MAL的脂溶性更強(qiáng)，表皮滲透性更佳，但研究顯示兩者在AK和結(jié)節(jié)性BCC的療效上并無顯著差異[4-5]。但是，相比MAL，能顯著提高ALA穩(wěn)定性和皮膚滲透性的BF-200-ALA，在治療面部和頭皮處的薄/中等厚度AK時(shí)，后者的清除率則明顯提高（78% vs 64%）[6]。除此之外，電離子透入療法和化學(xué)增強(qiáng)劑也能顯著提高光敏劑的滲透性，這與光化學(xué)反應(yīng)中PpIX的產(chǎn)量與溫度有關(guān)，即局部溫度高，則PpIX產(chǎn)量高。故PDT治療前，提高局部皮溫能顯著增加治愈率[7]。

通常MAL的封包時(shí)間為3h。Levulan的封包時(shí)間為18～24h，可實(shí)際應(yīng)用中多為1h，甚至更短，但研究發(fā)現(xiàn)封包1h和3h的清除率并無顯著差異（76% vs 85%）[8]。此外，還有其他一些常用的光敏劑，如：金絲桃素和硅鈦菁等，也能有效治療部分表皮惡性腫瘤，但仍需進(jìn)一步商業(yè)推廣。

1.2 光源：PDT的光源包括各類激光器光源、過濾氙弧燈、金屬鹵素?zé)簟晒鉄艉桶l(fā)光二極管（light emitting diodes，IEDs）等。窄譜的LEDs光源設(shè)備適合皮損面積大的皮膚病，常用的有紅光和藍(lán)光。這些LEDs的紅光多為630～635nm，不僅能有效激活PpIX，還能去除其他波長的光源，且照射時(shí)間短。過濾性強(qiáng)脈沖激光（intense pulsed lights，IPLs）成功運(yùn)用于PDT，并有效治療AK。Dirschka等[6，9]分別采用BF-200-ALA和MAL兩種光敏劑，比較窄譜和寬譜光源PDT的有效率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)窄譜光源療效更好（85% vs 72%；68% vs 61%）。而在藍(lán)光中，PpIX的吸收峰值為410nm，其他依次為505nm、540nm、580nm和630nm。

研究發(fā)現(xiàn)間斷的光源照射能有效提高PDT的治愈率，這可能與“黑暗期”更利于靶組織的重新氧化過程有關(guān)。與傳統(tǒng)的連續(xù)照射方式相比，間斷照射法治療表淺型BCC的有效率較前者明顯增高（97% vs 89%），但在治療BD時(shí)卻并無顯著差異[10-11]。Haas等[12]采用ALA-PDT治療552例非黑色素皮膚癌，分別在光敏劑封包4h和6h，給予20J/cm2和80J/cm2的照射劑量，兩年后完全清除率達(dá)95%。同時(shí)，Sotiriou等[13]同樣采用上述參數(shù)的ALA-PDT治療AK，相比傳統(tǒng)的連續(xù)照射方式（間隔7天，2個周期），3個月和12個月的完全清除率有顯著差異（96% vs 89%；94% vs 85%），提示間斷的照射方式可能增加PDT的療效。但Mosterd等[14]采用ALA-PDT的間斷照射方式治療非皮膚基底細(xì)胞癌（no basal cellcarcinoma carcinomas，nBCC）的長期隨訪結(jié)果顯示，光敏劑封包4、5h后，作者分別采用75J/cm2的照射劑量，最初的完全清除率和3年后的失敗率分別為94%和30%，說明該法對PDT的療效影響尚不明確。

此外，正常日光也可作為PDT的光源選擇。Wiegell等[15]采用日光+MAL-PDT，封包0.5h，自然光照2.5h，與紅光+MAL-PDT相比，兩組有效率相近，但日光組無明顯疼痛感。隨后，該作者又將日光照射時(shí)間縮短至1.5h，也未出現(xiàn)有效率下降的情況。隨后，一項(xiàng)針對不同嚴(yán)重程度AK的多中心臨床研究顯示，日光+MAL-PDT治療中重度AK的療效欠佳，且各組間的有效率差別較大，因此，日光作為PDT備選光源的有效性還有待長期觀察[16-17]。目前的國際共識認(rèn)為，日光+PDT可治療大面積AK，但需充分考慮氣候、光照和針對其余光暴露部位的合理避光措施[18]。此外，還有一種可隨身攜帶的便攜式LED光源治療儀，可進(jìn)行短時(shí)（10min）、低能量的照射，治療BD和SBCC效果顯著，17處皮損中清除了11處，但多數(shù)患者伴有輕微疼痛[19-20]。

1.3 預(yù)處理：Gerritsen等[7]采用MAL-PDT治療中等厚度/角化過度型AK、BD前，預(yù)先剝脫角質(zhì)能顯著增加療效，如激光術(shù)、刮除術(shù)和微晶磨削術(shù)，但也有類似研究的臨床結(jié)果與之不符[21-23]。通常，結(jié)節(jié)型BCC可能更需要采用刮勺或手術(shù)刀等進(jìn)行預(yù)處理。Thissen等[24]采用ALA-PDT治療前3周，對nBCC進(jìn)行預(yù)處理，治療1次后，完全清除率達(dá)92%。Moloney等[4]采用ALA-PDT或MAL-PDT治療nBCC，分別給予或不給予預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)后者的頑固性nBCC病例明顯增多。

2 光動力療法在感染性皮膚病中的治療進(jìn)展

2.1 痤瘡：PDT治療痤瘡的相關(guān)研究已開展多年，但仍未形成國際化的治療共識。目前認(rèn)為采用“低劑量”PDT—即少量光敏劑、短封包時(shí)間、低照射劑量（13J/cm2，600～700nm）和穿透性弱的藍(lán)光光源，可通過直接抗菌和調(diào)節(jié)免疫獲得短期療效。而“高劑量”PDT—即高照射劑量（150J/cm2，550～700nm），則能直接破壞毛囊皮脂腺[20]。或者說，PDT只能暫時(shí)減輕痤瘡丙酸桿菌感染，卻能長久減少皮脂分泌。此外，也有學(xué)者認(rèn)為“高劑量”ALA-PDT或MAL-PDT的療效相似，光敏劑封包3h或更長時(shí)間都能獲得長時(shí)間緩解，但紅光更易破壞毛囊皮脂腺，而藍(lán)光或IPLs更易引起疼痛或顯著的炎癥反應(yīng)[23]。資料顯示PDT治療痤瘡的炎癥性皮損效果更好。Wiegell等[25]采用預(yù)處理+MAL-PDT治療36例中重度痤瘡，3個月后炎癥性皮損減少68%，非炎癥皮損則無明顯變化，但所有患者都出現(xiàn)了中重度疼痛、進(jìn)展性紅斑、爆發(fā)性膿皰和上皮的剝落。Dragieva等[26]開展了15例痤瘡患者的半臉對比研究，隨訪3個月后發(fā)現(xiàn)，MAL-PDT組和ALA-PDT組的炎癥性皮損都減少了約59%，且都出現(xiàn)中重度疼痛和爆發(fā)性膿皰，但ALA-PDT組不良反應(yīng)的嚴(yán)重度更高。同時(shí)，Horfelt等[27]采用安慰劑與MAL-PDT組進(jìn)行對比治療發(fā)現(xiàn)，后者的炎癥性皮損明顯減少（54% vs 20%）。

最新的研究重點(diǎn)聚焦在PDT治療痤瘡的最佳優(yōu)化方案方面，即獲取最大療效，減少不良反應(yīng)，且對非炎癥性皮損也有效。Mavilia等[28]嘗試采用“低劑量” MAL-PDT治療16例痤瘡，即4% MAL的稀釋液，封包1.5h和10～20J/cm2的紅光照射，3月后隨訪，炎癥性皮損減少66%，但非炎癥性皮損仍無明顯改變。為增加光敏劑的藥物利用度和提高PDT療效，de Leeuw等[29]采用IPL+0.5%5-ALA脂質(zhì)體噴霧-PDT，與外用角質(zhì)剝脫劑組對比，兩組療效相似，炎癥性和非炎癥性皮損均減少約71%和65%，兩組間并無明顯差異。此外，Horn 等[30]采用MAL-PDT治療7例慢性毛囊炎獲得良效，但治療皮脂腺增生和化膿性汗腺炎的療效則有所差異[31]。Gold等[32]采用ALA-PDT治療4例化膿性汗腺炎均無效，但Strauss等[33]聯(lián)合藍(lán)光+ALA-PDT時(shí)，有效率卻達(dá)75%～100%。PDT治療酒糟鼻的經(jīng)驗(yàn)尚處于摸索階段。Bryld等[34]采用MAL-PDT治療17例患者，10例療效佳。但Togsverd-Bo等[35]開展的前瞻性對比研究發(fā)現(xiàn)，PDL+MAL-PDT組和PDL組間的療效并無明顯差異。

2.2 人乳頭瘤病毒感染相關(guān)疾病

2.2.1 生殖器疣：局部PDT是治療生殖器疣的方法之一。Fehr等[36]和Stefanaki等[37]采用ALA-PDT治療男性尖銳濕疣和女性會陰、陰道濕疣，兩組的清除率分別為73%和66%。Wang等[38]采用ALA-PDT治療164例尿道濕疣，1/4患者達(dá)到95%清除率，6～24個月的復(fù)發(fā)率為5%。

與傳統(tǒng)療法相比，PDT是一種更簡單有效且耐受性好的方法。Chen等[39]采用ALA-PDT和CO2激光分別治療尖銳濕疣，其首次治療后的有效率和復(fù)發(fā)率分別為95% vs 100%和6% vs 19%，說明ALA-PDT組的復(fù)發(fā)率更低。同時(shí)，Liang等[40]再次使用ALA-PDT和CO2激光治療90例尖銳濕疣發(fā)現(xiàn)，兩組的清除率基本相近，但ALA-PDT組隨訪3個月后的復(fù)發(fā)率更低（9% vs 17%）。然而，Szeimies等[41]開展的大型前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)卻顯示，采用CO2激光+ALA-PDT組和ALA-PDT組共治療175例尖銳濕疣，治療3個月后復(fù)發(fā)率分別為50%和53%，說明ALA-PDT雖然有很好的耐受性，但并不能明顯增加CO2激光的清除率，所以兩者聯(lián)合治療的必要性還有待考察。

2.2.2 難治性手足疣：因?yàn)槿狈Υ笠?guī)模前瞻性對比研究，所以治療非生殖器疣有效的PDT并不是一線治療方案。Smucler等[42]分別采用ALA-PDT、PDL/LED+ALA-PDT、LED三種方法治療病毒疣，其清除率分別為100%、96%和81%，ALA-PDT明顯優(yōu)于后兩種方法。Stender等[43]分別采用ALA-PDT和CO2激光法治療頑固性手足疣，兩組均進(jìn)行了預(yù)處理，但前組療效顯著高于后組（98% vs 52%），疼痛發(fā)生率也高。同樣，與冷凍法相比，ALA-PDT治療尋常疣也獲得良好效果[44]。對于特殊部位的病毒疣，Schroeter等[45]采用ALA-PDT治療20例（40處皮損）甲周疣，18例（36處皮損）經(jīng)過4.5次治療后獲完全清除。此外，尚有MAL-PDT治療頑固性手部尋常疣的散在病例報(bào)道[46]。

2.3扁平疣：研究顯示PDT治療扁平疣有效，但其治愈率、不良反應(yīng)率和復(fù)發(fā)率的不確定性，以及額外的醫(yī)療費(fèi)用，使其僅限于頑固復(fù)發(fā)性面部扁平疣患者的備選治療方案。1999年，Stender等[47]首次采用ALA-PDT治療面部多發(fā)性扁平疣獲得痊愈。隨后，Mizuki等[48]和Caucanas等[49]分別報(bào)道ALA-PDT治療13歲患兒和肺移植患者的多發(fā)性面部扁平疣獲得痊愈的病例[48-49]。中國地區(qū)，2008年，Lin等[50]采用ALA治療3例面部頑固扁平疣患者，2例獲得痊愈，1例聯(lián)合IPL治療獲得痊愈，均無復(fù)發(fā)。Lu等[51]采用10% ALA-PDT治療18例面部多發(fā)性扁平疣患者，結(jié)果1例無效退出，17例患者經(jīng)過2次治療后痊愈，其中僅1例在6個月后復(fù)發(fā)。Li等[52]采用半臉對比實(shí)驗(yàn)方法，分別采用5%、10%和20%的ALA-PDT治療面部扁平疣，其完全清除率為74.1%、68.8%和64.6%，色素沉著是最多的治療后副作用（61%），結(jié)果發(fā)現(xiàn)10% ALA-PDT組的臨床有效率最佳，且臨床耐受性最好，20% ALA-PDT的不良反應(yīng)發(fā)生率最高。

2.3 皮膚利什曼病：綜合文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Snoek等[53]采用MAL-PDT或ALA-PDT治療39例（77處皮損）皮膚利什曼病，有效率約為94%～100%。另有Enk等[54]采用紅光聯(lián)合ALA-PDT治療11例（32處皮損）痊愈，6月后無復(fù)發(fā)。此外，Asilian等[55]收集57例皮膚利什曼病例，分別采用紅光+ALA-PDT、每天2次外用巴龍霉素或安慰劑，4、8周后的有效率分別為94%（100%）、41%（65%）。PDT治療機(jī)制可能是與非特異性組織的破壞和巨噬細(xì)胞的減少有關(guān)，而非直接殺死寄生蟲[56-57]。

3 小結(jié)

病毒感染性皮膚病的種類很多，具有頑固復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，傳統(tǒng)治療方法多，但少有特效根治且耐受性好的辦法。光動力療法為病毒感染性皮膚病治療提供了一種新的選擇，并顯示出其優(yōu)越性：效果顯著、副作用少、美容性強(qiáng)。但如何達(dá)成光動力療法治療各類病毒感染性疾病的優(yōu)化方案，還需今后長期的臨床實(shí)驗(yàn)和科研探討。

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[收稿日期]2014-04-14 [修回日期]2014-05-16

編輯/李陽利