制藥企業風險評估探討

吳鐵軍 滕佳

【摘要】簡要介紹風險評估定義和風險評估工具，解析風險評估管理工具在日常制藥企業中的應用并舉例說明。

【關鍵詞】制藥企業；風險管理

風險管理起源于美國，是美國進行企業管理的科學方法，20世紀風險管理逐步發展成為一門學科。質量風險管理作為風險管理在發展過程中的衍生分支，其關注點是對產品或工藝質量風險的有效控制，2005年人用藥物注冊技術要求國際協調會（ICH）發布了《Q9 質量風險管理》，指南系統地闡述了質量風險管理的原則、范圍、應用步驟以及潛在應用領域等，其目的是提供一套系統的風險管理方法。ICH Q9提供了風險管理原則和工具，并被我國明確納入2011年3月1日生效的《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》中。

一、風險管理簡介

1 風險管理基本原則：根據ICH Q9的要求，藥品質量風險管理應當遵循以下兩個基本原則：

1.1 對質量的風險評估應以科學知識為依據，并最終與保護患者相聯系；

1.2 質量風險管理程序投入的水平、形式和文件應與風險水平相當。

2 質量風險管理的基本程序：質量風險管理是對藥品整個生命周期的全過程進行質量風險的風險評估、控制、溝通和回顧。有效質量風險管理的4個階段為：質量風險評價（包括質量風險的識別、分析和評估）、風險控制（包括質量風險的減低和接受）、質量風險溝通和質量風險回顧。

2.1 風險評價

風險評價是對危害的識別、對危害相關的風險的分析和評價，是質量風險管理的第一步，作為風險評估中明確定義風險的輔助，以下三個問題通常會用到：

a） 什么可能出錯或發生故障？

b） 出錯或發生故障的可能性（概率）有多大？

c） 因出錯或發生故障而產生的后果的嚴重性？

風險評價有以下三個步驟：

d） 質量風險識別：解決“什么可能出錯，其可能的后果是什么？”。

e） 質量風險分析：對危害發生的可能性和嚴重性的定型和定量的過程。

f） 風險評估：將已識別和分析的風險與給定的風險標準進行比較。

2.1 風險控制

風險控制包括對風險降低和/或接受的決策。一般會關注以下幾個問題：

a） 質量風險是否超出了預定的可接受水平？

b） 如何降低或消除質量風險？

c） 利益、質量風險和資源之間的平衡點是什么？

d） 對已知風險的控制是否會引入新的質量風險？

質量風險控制主要包括質量風險降低和質量風險接受兩部分：

a） 質量風險降低：當質量風險超過預定的可接受水平時，質量風險降低的重點則是降低或避免風險的過程。質量風險降低包括為降低損害的嚴重性和發生可能性所采取的措施。

b） 質量風險接受：是指做出接受質量風險的決定。

2.1 風險溝通

質量風險溝通是指風險決策人和其他人員分享交流的過程。風險管理過程任何階段可進行溝通，溝通的信息可設計質量風險的存在、屬性、形式、可能性、嚴重性、可接受性、控制、處理、可探測性或風險的其他方面。

2.2 風險回顧

風險管理是質量管理的持續性過程，應當定期進行回顧，以確認相關風險評價和控制步驟是否有效，總結新的只是和經驗。風險回顧應以風險等級為基礎。

二、質量風險管理的方法學及其應用

ICH Q9中不完全列舉了一些風險管理工具：基本風險管理建議辦法（流程圖、檢查表等）、故障模式的效應分析（FMEA）、故障樹分析法等。

危害分析和關鍵控制點為：危害的可操作性分析、預先危害分析、風險排序和過濾、支持性統計工具。

藥品生產的各領域根據特點采用這些風險評估工具，且不同工具的結合使用可以更加靈活的增強風險分析和管控的有效性，而無論使用何種方法，都依賴于分析人對所分析主題和對象的詳盡了解和有效溝通，各工具以科學理論分析、經驗數據積累等為基礎引導思路的有效進行，從而形成完善的風險管理系統。

案例實證分析

以注射用無菌產品在潔凈環境下生產過程為例，運用魚骨圖和故障模式的效應分析方法進行風險評估。

3.1 風險評估

a） 以無菌藥品生產過程為主線，作出如下分解：

人：人員技能、人員健康

機：設計、確認、使用、維護

料：供應、放行、使用

法：工藝流程、執行切合度

環：環境控制、環境監測

以上5個提示因素為提綱（也是魚骨圖），逐級進行分解：例如人員技能還可細化為培訓、人員執行力；人員健康還可細化為體檢、病情上報制度等，每一項目可按照討論主題復雜性依次拓展，從而完善風險分析的要素。

b） 根據魚骨圖，進行風險詳細識別、分析和評價

風險系數定義

嚴重性（S）：分數1、3、6、10，分別代表低、中、高和極高

可能性（P）：分數1、2、4、8，分別代表低、中、高和極高

檢測度 （D）：分數1、2、4、6，分別代表高、中、低和極低

ORF： 總風險= S* P* D

總風險評估系數：

ORF<36，風險水平低，風險可接受

6≤ORF <80，風險水平中，風險可接受，考慮改進措施

ORF≥80，風險水平高，風險不可接受，或需要整改

3.2 風險控制

根據風險評價結果，對于風險不可接受或有待改善的項目，采取措施減少風險可能性，增加可檢測性，從而降低風險，使其處于可接受水平。采取的措施可能引起變更控制程序，同時重新評估變更引起的風險，避免變更引發其他不可接受的風險。

對于風險嚴重性極高，例如可能引起病人死亡、廠房爆炸等極其嚴重后果的，應采取一切手段，避免發生。

3.3 風險溝通

風險評估應根據評估對象組建風險評估團隊，團隊內以及團隊和風險相關人應進行風險溝通；

風險識別和評價以充分有效的風險溝通為基礎，風險識別的項目和風險評分是風險評估的重要因素；

風險評估可借鑒風險評估團隊的理論和經驗，基于日常分析、偏差、變更、自查等總結；

風險溝通貫穿于整個風險評估過程，及時真實的了解實際運行狀況。

3.4 風險回顧

風險評估應持續進行，當風險降低措施實施后和/或評估因素發生變化后，質量風險管理團隊將會對系統進行重新的風險評估。此外，還應定期或計劃性的進行風險回顧，以修正未識別或控制不當的風險，使質量管理體系處于持續不斷優化狀態。