淺談制藥企業的驗證

滕佳 吳鐵軍

【摘要】簡要介紹驗證來源，通過對驗證定義的分析，討論驗證的目的、標準、方法及其他因素。

【關鍵詞】驗證；可接受標準；驗證方法；變更偏差；風險評估

驗證的概念同GMP一樣起源于美國， 1976年6月1日美國發布的“大容量注射劑GMP規程（草案）”，它首次將驗證以文件的形式載入GMP史冊，“通過驗證確立控制生產過程的運行標準，通過對已驗證狀態的監控，控制整個工藝過程，確保質量。”就是驗證的指導思想。近年來中國制藥業迅猛發展，GMP觀念深入人心，驗證作為GMP的要素之一，被越來越多的制藥企業認識到，這是一項應該做也必須做的事情。

驗證是證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。

1 驗證的目的

驗證最根本的目的就是通過對已驗證狀態的監控，控制整個工藝過程，確保產品質量。一個完整的驗證應該是通過具體的生產行動，檢驗與產品質量相關的因素，如廠房、設備、工藝、人員、可操作性等，對產品質量造成的影響是否符合該產品的設計要求。驗證可以在規模化生產早期將生產偏差和風險降到最低。從長遠來看，企業不進行驗證就無法保障生產，數批產品質量缺陷所造成的經濟損失和社會效益損失遠遠超過于驗證的投入。驗證的目的通常有以下幾個方面：

1.1 通過驗證確立控制生產過程的運行標準，體現藥品生產廠房、設施、設備與生產工藝相適應。如不同性質、不同工藝的產品生產廠房依據GMP標準劃分不同的潔凈級別，企業通過空調系統的驗證體現法規符合性。

1.2 驗證還可以直接為企業節省費用。

例如：2008年2月14日歐盟發布的GMP附錄中規定：“除非經過驗證，否則無菌原料藥生產過程中除菌過濾濾芯使用應不超過一個工作日”，在生產過程中，根據企業的生產經驗，每根除菌濾芯最多可使用三個工作日，如果對除菌濾芯的使用周期進行合理驗證，就可以讓歐洲的GMP檢察官接受企業的做法。

1.3 檢驗各項SOP的可操作性，以及廠房、設施維護的可靠性。以某直接接觸產品的容器清洗驗證為例：SOP中規定了清洗方法，如驗證成功，則日常生產中容器必須嚴格按照此程序進行清洗；如驗證失敗，則說明即使正確的執行SOP，也不能保證清洗效果，SOP就必須重新修改。

1.4 區分關鍵偏差和一般偏差。關鍵偏差和一般偏差就是根據生產工藝研究以及驗證的數據信息來界定的。

2 驗證可接受標準的確定

驗證目的可分解成多個驗證項目標準，各驗證結果能否符合可接受標準，體現驗證的成功與否。標準的確定途徑如下：

2.1 國家或國際標準、指南。

2.2 企業設計廠房、設備的URS和DQ，可以作為2.1的補充標準。

2.3 企業工藝研究可以作為工藝驗證的接受標準，界定關鍵工藝參數。

2.4 歷史數據的回顧總結，回顧性驗證，也可作為可接受標準。

3 驗證的方法

也就是驗證中一系列活動，如何通過方法證明項目符合可接受標準，通常有以下方式：

3.1 國家、國際驗證指南。以英國的滅菌柜指南EN285為例，EN285對藥品生產滅菌柜的樣式、材質、承壓等各項參數有詳細描述和要求。該指南明確了溫度、壓力、時間等要求，以及驗證設備輸出、記錄原始數據的方式和測試設備的連接方法，詳細描述了報警、互鎖系統應達到的要求和測試方法。

3.2 常用設施、設備可采用國內外通用或者標準化的驗證方法。如潔凈室空調系統高效過濾器采用DOP或PAO氣溶膠檢漏，環境潔凈度采用塵埃粒子計數等。

3.3 特定設施、設備根據企業的要求和使用情況尋求適當方法進行驗證。如無菌原料藥除菌過濾濾芯的使用次數和與物料的化學相容性研究。

4 變更與偏差

驗證方案在實施過程中可能會根據驗證的實際情況進行變更，或在驗證過程中驗證結果出現偏差，這些變更和偏差應記錄在驗證報告中，并根據變更、偏差程度出具相應處理意見和方案。

5 文件記錄

驗證文件和記錄是有效實施GMP的重要證據。所有驗證的原始數據應具簽名和日期附在驗證報告中，原始數據的填寫應符合GMP對記錄的要求。應有文件規定驗證方案保存的方式及年限。

6 風險評估

風險評估是國際新起的又一項GMP內容，他的目的是使用風險評估的方法，對GMP風險進行識別、分析、評估，進而進行風險控制。企業可以憑借風險管理的方法分析被驗證對象各因素對產品質量的影響而擬定的驗證項目和驗證深度。

7 再驗證

再驗證一般有兩種情況：一是變更，當經過驗證的系統發生重大變更時，變更可能對已驗證狀態的影響應進行再驗證和評估。一是定期再驗證，旨在證明系統使用一個階段后的狀態沒有發生漂移，多為性能再確認

8 驗證中一些應注意的小問題

8.1 驗證方案和報告的批準，驗證的批準分為驗證實施前方案批準和驗證實施后驗證結論的批準與評價。驗證實施前方案的批準是對驗證方案實施方法、可接受標準的肯定，也是驗證過程中取得這些批準部門支持的理由和依據。對驗證的各個項目進行總結和評價而構成驗證結論，是對驗證是否能夠體現驗證目的符合性評價，是被驗證項目可以投入使用的基礎。

8.2 驗證的方案與描述，介紹被驗證系統的基本情況、驗證目的和可接受標準。

8.3 安全，在驗證過程中，應采取恰當的安全措施預防事故發生。設備的運行驗證參數應在設備說明書中明確可進行的范圍內執行。

8.4 培訓，每次驗證都應進行培訓，進而正確的執行驗證方案。

參考文獻

[1]《藥品生產質量管理規范》（2010年）

[2]Volume4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary use， Annex1 Manufacture of Sterile Medicinal Products， 14 February 2008

[3]BRITISH STANDARD BS EN285 Sterilization — Steam sterilizers — Large sterilizer