CGRP的在骨科治療中的作用研究

黃濤

【摘要】CGRP通過作用其受體可使得成骨細胞內環磷酸腺苷（3'-5'-cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和鈣離子升高，鉀離子迅速流出伴隨超極化，從而使細胞形態和功能發生變化。CGRP可刺激成骨細胞增殖、膠原生成和骨形成。CGRP還可調節生長因子和細胞因子的分泌，包括促進胰島素樣生長因子Ⅰ（insulin-like growth factor，IGF-Ⅰ）及抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表達[[]]。前者可促進成骨細胞增殖，后者促進骨吸收。CGRP還可使體外骨髓干細胞培養的骨克隆數量明顯增加，并誘導bmp2單純表達于細胞內。CGRP是較強的血管舒張劑，在調節心律和血壓過程中發揮重要作用，還可影響中樞神經系統促激素的調節，與消化、呼吸和運動系統疾病也有一定關聯。

【關鍵詞】CGRP；骨科治療

1 CGRP對成骨細胞的作用

成骨細胞起源于骨髓基質的間充質細胞，在整個骨形成過程中，要先后經歷成骨細胞增殖、成骨細胞外基質成熟、成骨細胞外基質礦化和成骨細胞凋亡四個階段。首先，CGRP可以明顯刺激體外培養的人成骨細胞樣細胞和鼠成骨細胞的環磷酸腺苷（cAMP）水平，CGRP可以通過cAMP/PKA（蛋白激酶A）信號途徑影響成骨細胞的代謝[[]]，導致了成骨細胞的增殖率的明顯提升。其次，Imai等[[]]用基因重組方法培育出成骨細胞能夠分泌大量CGRP的轉基因大鼠，結果發現成骨細胞活性大為增強，骨合成明顯超過骨吸收，骨量較對照組明顯增加，并且進一步說明成骨細胞可通過自分泌或旁分泌CGRP的方式增強自身及周圍細胞的活性。第三，CGRP能夠調節成骨細胞內的Ca2+濃度，進而改變成骨細胞的活性；第四，Villa等[[]]發現CGRP還可增強成骨細胞內蛋白激酶C的活性，蛋白激酶C是細胞內合成代謝反應中不可缺少的物質。

2 CGRP 對破骨細胞的作用

破骨細胞的前體是單核造血干細胞，這些前體在巨噬細胞集落刺激因子（M -CSF）的作用下可分化為巨噬細胞，但核因子κB（NF -κB）受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB（NF-κB） ligand ，RANKL）受體激活是他們的進一步分化的關鍵，可使前體破骨細胞融合成多核[[]]，在體外條件下，用M-CSF和RANKL誘導巨噬細胞，就會形成完全的破骨細胞[[]]，并且這兩種分子的濃度越高形成的破骨細胞的數量越多。

降鈣素可以通過抑制骨吸收可以迅速降低血中鈣離子的濃度[[]]，CGRP與降鈣素有相似的作用，通過注射CGRP也可降低血漿中鈣離子濃度[[]]，CGRP與CTR有較高的親和力，與之結合后可以直接對破骨細胞的活性產生影響，從而抑制骨吸收。Valentijn 等[[]]將大鼠卵巢切除后每天給予注射CGRP，發現大鼠骨量的丟失受到了明顯抑制。Cornish 等[[]]經過體外培養破骨細胞進一步證明了CGRP可直接與破骨細胞上的CTR結合，發揮抑制作用。通過異丙腎上腺素誘導培養骨髓間充質干細胞（Bone Mesenchymal Stem Cells， BMSCs），使其向破骨細胞轉化的過程中，CGRP被證實可以對破骨細胞的分化產生抑制[[]]。有學者還發現CGRP可以減少體外培養的破骨細胞前體細胞的數量，并呈現劑量依賴性，成熟的破骨細胞數量也相應減少[[]]，說明CGRP不僅能控制破骨前體細胞數量，還能對成熟破骨細胞的活性產生影響，從而抑制了骨吸收。骨保護素（osteoprotegerin，OPG）及破骨細胞活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）是近年來受關注較多的作用于破骨細胞的調節因子。OPG具有抑制破骨細胞活性，誘導其凋亡的功能。徐琳等[[]]通過建立動物骨折模型發現在骨折愈合過程中CGRP可增加OPG而抑制RANKL的表達，從而減少破骨細胞活動，抑制骨分解代謝。以上眾多實驗均表明CGRP對成熟和前體破骨細胞均具有影響作用。

3 CGRP對骨血流的調節作用

CGRP是迄今為止發現最強的內源性擴血管肽[[]]，其強烈的擴血管作用要是通過直接作用于血管平滑肌而實現的，部分通過內皮途徑起作用。CGRP還具有刺激血管內皮細胞增生的作用。從而可促進血管的長入，增加局部血流。由于骨折創傷對神經末梢的刺激及軸突反射，導致具有血管活性的神經肽如：VIP、SP和CGRP等被釋放，而CGRP作為目前發現的最強內源性擴血管肽，作用于毛細血管后，將會引起血管擴張、通透性增加、血漿外滲和水腫等炎性反應[[]]，加速骨折愈合。

4 CGRP與骨折愈合的關系

骨的發育、生長及修復均受到神經系統的影響，目前研究表明CGRP在骨代謝過程中發揮著非常重要的作用。在大鼠股骨的發生階段，CGRP陽性神經纖維迅速長入干骺端，直至出生后第10天，骨干的CGRP陽性神經纖維開始迅速增長并且超過干骺端。骨折后7天，Coderre等[發現骨膜可見密集的CGRP陽性纖維分支和新生纖維，而在骨痂中部觀察到散在CGRP陽性纖維，且與炎性細胞相伴。骨折后14天和21天，這些陽性纖維只可在骨膜處找到，且與肥大細胞相伴。肥大細胞是功能強大的炎性細胞，和神經纖維有較好的協同作用。上述結果說明：CGRP在骨組織修復、骨折愈合中具有重要的病理生理意義。Jones [[]]測定了血循環中的CGRP在骨折合并肌肉損傷患者中的表達變化，骨折患者CGRP水平顯著高于對照組。這些證據均表明CGRP及其陽性神經纖維參與了骨折的修復過程。

參考文獻

[1]Elefteriou F. Regulation of bone remodeling by the central and peripheral nervous system. Arch Biochem Biophys. 2008 May 15；473（2）：231-6.

[2] Rosen CJ. Bone remodeling， energy metabolism， and the molecular clock. Cell Metab. 2008 Jan；7（1）：7-10.