腫瘤干細胞的研究及治療

高媛媛

【摘要】腫瘤治療在新的研究領域中有許多不同的方式和方法，干細胞治療是目前比較常用且廣泛應用的方法，研究其發展方向對治愈此類疾病積累經驗。

【關鍵詞】腫瘤治療；干細胞；治療研究

近來研究提出的腫瘤學新概念腫瘤干細胞成為當前腫瘤研究的熱點。腫瘤干細胞具有自我更新能力和分化潛能， 是腫瘤生長、增殖和轉移的根源。腫瘤干細胞具有正常干細胞的自我保護特性， 如DNA修復、高表達多藥耐藥型膜轉運蛋白以及處于相對靜止狀態及擁有特定的微環境， 使其能夠逃逸現有的腫瘤治療手段， 導致腫瘤復發和轉移。探討腫瘤干細胞與正常干細胞對某些特定的信息通路的依賴性的區別， 從而進行靶向性治療， 選擇性地去除腫瘤干細胞而對正常干細胞不產生明顯毒性， 是治愈癌癥、改善患者預后的關鍵[ 1 ] 。腫瘤干細胞理論已得到越來越多實驗證據的支持， 它從發生、轉移、耐藥性等多方面對腫瘤作出全新的解釋， 這為腫瘤的靶向治療提供了新思路。

1 腫瘤干細胞理論

1.1 腫瘤干細胞學說及其發展

1855年Rudolf virchow 通過對腫瘤及胚胎的相似的組織學特點提出了腫瘤源自胚胎細胞的假說，隨后Julius Gonheim 認為腫瘤源自殘留的胚胎組織。Pierce[ 2] 提出腫瘤代表著干細胞的成熟停滯，這些研究都局限于腫瘤細胞的體外擴增能力。最近幾年的研究對腫瘤的發生有了突破性的認識， 成體組織干細胞誘導腫瘤發生得到進一步驗證。1997年Bonnet等發現在急性髓性白血病（ acutemye loeytic leukem ，i AML） 患者體內， 僅有表面標記物為CD+34 CD-38的一部分腫瘤細胞移植到免疫缺陷的NOD /SCID小鼠體內后能夠形成轉移性白血病， 其它腫瘤細胞則不能。說明這些細胞具有自我更新能力， 可以分化成為腫瘤內其他譜系細胞。這是首次獲得腫瘤中存在腫瘤干細胞的直接證據。2003年，S ingh等首先發現腦腫瘤干細胞（ brain tumor stemcel，l BTSC ）。隨后， 在消化道腫瘤、黑色素瘤以及前列腺癌、肺癌、胰腺癌等實體瘤中證實了腫瘤干細胞的存在。這些研究結果為腫瘤干細胞理論提供了有力的證據。

1.2 腫瘤干細胞的生物學特征

干細胞被定義為永存的細胞， 能自我更新和在特異組織中分化產生成熟細胞， 所以， 自我更新的機理是干細胞生物學的最重要的問題之一。了解正常干細胞自我更新的調節機理也是理解癌細胞增殖的基礎。因為可把癌癥視作未調節的自我更新引起的疾病。CSC s的生物學特征通常表現為無限的自我更新能力， 高致瘤性， 廣闊的分化潛能， 及強耐藥性。CSC s與正常干細胞有很多相似點， 推測CSC s可能的來源： 一是由正常干細胞直接轉化而來， 正常干細胞有被激活的自我更新機制， 干細胞存活時間較長，可以積累較多突變， 所以有更多機會突變成為腫瘤干細胞[ 20] 。二是由非干細胞轉化而來， 某些已經分化的細胞， 在癌變之前重新獲得自我更新能力， 突變成CSCs。但是這方面的理論支持需要進一步的實驗研究證實。CSCs還具有與正常干細胞類似的分子標志， 兩者均表現出細胞表型相對幼稚化的特性，并具有N otch、W nt、Hh 等細胞信號傳導通路， 這些通路與CSC s保持自我更新的能力密切相關。研究證實， 乳腺癌CSC s的表面標志為CD44+ /CD24- / low，腦腫瘤和結腸腫瘤CSCs的表面標志為CD l33+ ， 肝癌CSCs的表面標志為CD90+ 或CD l33+ ， 前列腺癌CSCs的表面標志為CD44+ /21hi/CD l33+ /C lk1[ 7， 15- 19]。

2?腫瘤干細胞在腫瘤的治療中的應用

2.1 腫瘤細胞的耐藥性

臨床上多次化療后未被殺滅的腫瘤細胞， 通常稱之為 耐藥！細胞。其耐藥機制為細胞中的某些物質可以將進入細胞內的化療藥物選擇性地向細胞外轉運， 從而使細胞得以存活。腫瘤干細胞常處于較為靜止的狀態也造成對放化療不敏感； 而且， 腫瘤干細胞還具有較強的DNA 修復能力， 不易發生凋亡。

3 細胞周期調控選擇性抑制腫瘤起始細胞

靶向治療CSC s。磷酸酶及張力蛋白同源物（ phosphatase and tensin homolog， PTEN ）是迄今為止發現的第一個具有脂質磷酸酶活性的抑癌基因， 可調節細胞周期進展、細胞凋亡和腫瘤細胞轉移。端粒變短參與了衰老、染色體不穩定和細胞周期停止的調控。由于CSCs部分通過活化端粒酶而長久生存， 端粒酶在CSCs的生物行為中也發揮重要作用。活化的端粒酶組分hTERT 參與了人骨骼肌成肌細胞和乳腺細胞的惡性轉化。端粒重復序列分析顯示， 在多形性膠質母細胞瘤細胞中端粒酶活性升高， 但在正常人胎神經干細胞中卻測不出端粒酶活性。這提示端粒酶是腫瘤干細胞的關鍵組分之一。還可以通過逆轉腫瘤細胞抗凋亡促進腫瘤細胞消亡， 已臨床用于胃腸道間質瘤的治療，對于以往的常規化療無效、術后復發、轉移率高等臨床治療尷尬局面有一定的改善， 可以延長患者生存【3】。

4 小結

腫瘤細胞中存在CSC s的證實， 給腫瘤治療帶來了希望的同時也帶來的巨大的挑戰。CSC s是一些極少的具有不定的增殖潛能的可驅使腫瘤形成和生長的細胞。可以將其作為腫瘤治療的靶點， 特異性識別并殺死。但是， 由于CSCs與正常干細胞的高度相似性， 怎樣能夠在殺死CSCs的同時又不殺死或損傷正常干細胞成為治療腫瘤的難題。隨著對CSC s尤其是其特異性信號傳導通路深入研究， 更多靶向治療腫瘤干細胞的藥物將推向臨床。聯合應用傳統腫瘤放化療和腫瘤干細胞靶向治療藥物將可能從根本上治愈腫瘤。CSCs將成為人類癌癥治療的新靶標。

參考文獻

[1]黃強， 董軍， 朱玉德， 等. 人腦膠質瘤組織中分離與培養腫瘤干細胞. 中華腫瘤雜志， 2010， 28： 331-333.

[2]楊華，余洪源談多媒體課件的情境創設，2008，（3）∶120

[2]孟晨，王烏蘭.背景音樂在多媒體課件中的應用[J]內蒙古民族大學學報，2008，14（2）∶961