不同劑量普萘洛爾治療血管瘤的VEGF變化

蘇振民　林文雄 彭維林　汪城河　姚鵬翔

[摘要]目的：通過對(duì)口服不同劑量普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的臨床研究，評(píng)估其安全性及治療效果。方法：將血管瘤患兒隨機(jī)分成兩組，分別以1mg/kg·d及2mg/kg·d普萘洛爾治療，并監(jiān)測(cè)患兒血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）變化。結(jié)果：治療后6周兩組患兒血清的VEGF水平均有明顯下降，下降程度有差異顯著意義（P<0.01），兩治療組之間下降水平有差異（P<0.05）。結(jié)論：應(yīng)用普萘洛爾治療血管瘤的療效與劑量呈相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞]血管瘤；普萘洛爾；VEGF；劑量

[中圖分類號(hào)]R732.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2014）20-1702-02

Change of VEGF in patients with hemangioma treated with different dose Propranolol

SU Zhen-min1，LIN Wen-xiong1，PENG Wei-lin2， WANG Cheng-he1，YAO Peng-xiang3

（Quanzhou Childrens and Womens Hospital 1.Department of Plastic and Aesthetic Surgery；2.The Clinical Laboratory ；3.Ophthalmology，Quanzhou 362000，F(xiàn)ujian，China）

Abstract： Objective To explore the efficacy and safety of propranolol in the treatment of infantile hemangiomas with different dose. Methods Infants with hemangiomas were divided into two groups with random， Propranolol was orally administered at 1 and 2mg/kg/day， and the VEGF levels in the serum were detected. Results The VEGF level at 6 weeks after treatment was significantly lower than that before treatment （P<0.01），and there was significant difference between two groups （P<0.05）. Conclusion The efficacy of propranolol in the treatment of hemangiomas correlation with its dose.

Key words：hemangioma；propranolol；vascular endothelial growth factor（VEGF）；dose

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，主要發(fā)生于新生兒及1歲以內(nèi)的嬰幼兒[1]。女性發(fā)病率較高，好發(fā)于頭頸部。普萘洛爾作為一種安全有效的治療藥物，已被認(rèn)為治療血管瘤的一線藥物，臨床上已經(jīng)廣泛使用。但是應(yīng)用普萘洛爾治療血管瘤的劑量目前尚無定論，國內(nèi)普遍采用為1～2mg/kg·d的治療劑量，為了更好地研究探討該藥物治療血管瘤的療效、安全性、安全劑量，我們通過對(duì)不同劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的血中VEGF監(jiān)測(cè)，期待選擇出一種療效確切且安全性高的方法。

1 資料和方法

1.1一般資料：2009年10月～2013年12月在泉州市兒童醫(yī)院完成普萘洛爾治療的血管瘤患兒40例（男9例，女31例），年齡l～5個(gè)月，平均2.8個(gè)月，瘤體直徑2cm以上，其中4例為多發(fā)性血管瘤，在接受口服普萘洛爾治療前未接受過任何治療，治療期間因故有停藥等變化者則不列入研究對(duì)象。

1.2方法：將病例隨機(jī)分成兩組：1mg組18例，2mg組22例。兩組之間年齡、性別、瘤體大小均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療前進(jìn)行血常規(guī)、血生化、餐后2h血糖、甲狀腺功能及心電圖、心臟彩超檢查；測(cè)量患兒體重及生命體征（體溫、心率、呼吸頻率、血壓）；對(duì)瘤體進(jìn)行測(cè)量及局部超聲檢查，特殊部位行局部MRI或增強(qiáng)CT檢查；完善上述檢查并除外普萘洛爾用藥禁忌后給予口服治療。

1.2治療方法：1mg組：普萘洛爾起始劑量為0.5mg/kg·d，分2次（間隔12 h）口服，2天后增至治療劑量1mg/kg.d；2mg組：普萘洛爾起始劑量為1mg/kg·d，分2次（間隔12 h）口服，2天后增至治療劑量2mg/kg·d。

用藥第1天監(jiān)測(cè)用藥后0.5、1、2、3、4、5、6h心率、血氧飽和度，每天檢測(cè)餐后2h血糖。用藥后6、12周分別檢測(cè)血生化和瘤體B超。用藥期間觀察生命體征、精神反應(yīng)，如安全有效，持續(xù)用藥至瘤體基本消退或明顯縮小，然后減量直至停藥，減量時(shí)間1～2周。用藥期間根據(jù)患兒體重增加藥量，停藥后繼續(xù)隨訪1～2年。

治療前、加量治療后1、6周分別采集血樣品，離心分離血清上清，采用雙抗體夾心法，檢測(cè)VEGF的ELISA試劑盒購自美國R&D System，Inc。試劑的準(zhǔn)備、洗滌液、抗體工作液、底物工作液及標(biāo)準(zhǔn)品液配制均嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，將酶標(biāo)儀調(diào)至450nm處，讀取每孔的光密度值3次，取其平均值作為計(jì)算值，并將其換算成含量，單位為pg/ml。統(tǒng)計(jì)學(xué)上采用雙側(cè)t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

治療后1周與治療前相比較，兩組病例血清中的VEGF下降差別無顯著差異，治療后6周與治療前相比，差異均有顯著意義（P<0.01），治療后6周，1mg組及2mg組相比，差異有顯著意義（P<0.05）。

3 討論

普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤療效明顯，不良反應(yīng)小，可作為嚴(yán)重嬰幼兒血管瘤的一線治療[2-4]。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤，其廣泛認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)方案尚未出現(xiàn)。以往文獻(xiàn)報(bào)道的1～2mg/kg·d用藥劑量取得了良好的治療效果[4-6]。

應(yīng)用普萘洛爾的禁忌證包括低血壓、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重的先天性心血管畸形、哮喘等，研究發(fā)現(xiàn)這些不良反應(yīng)極少發(fā)生且僅在劑量大于2mg/kg·d時(shí)出現(xiàn)[7]。目前，臨床并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的普萘洛爾治療劑量、用藥時(shí)間和停藥指征。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，均應(yīng)建議患兒在醫(yī)院內(nèi)接受普萘洛爾首次治療，住院時(shí)間1～10天，特別是3個(gè)月齡以下的嬰兒用普萘洛爾治療誘發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很高，該年齡組的嬰兒最好住院監(jiān)測(cè)[8]。

VEGF生物學(xué)活性主要包括選擇性刺激內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增加微血管的通透性及改變細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)生長的毛細(xì)血管穿透侵入組織內(nèi)。有研究發(fā)現(xiàn)增殖期血管瘤因缺氧導(dǎo)致局部缺氧使缺氧誘導(dǎo)因子1α升高而后者通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子從而使血管內(nèi)皮祖細(xì)胞完成向新生血管的募集、轉(zhuǎn)移和定植[9]，VEGF濃度的測(cè)定可以為增殖性血管瘤的激素等治療方案的選擇提供依據(jù)[10]。

我院以1mg及2mg的不同劑量普萘洛爾對(duì)兩組血管瘤患兒進(jìn)行治療，監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，治療過程中，血中的VEGF下降程度與藥物的劑量呈相關(guān)，提示療效與劑量有關(guān)，國內(nèi)目前多采用1～2mg/kg·d，我們對(duì)應(yīng)用不同劑量的普萘洛爾治療血管瘤過程中發(fā)現(xiàn)治療6周后因治療劑量的不同，血中VEGF下降程度不同，提示應(yīng)用普萘洛爾治療血管瘤的療效與劑量呈相關(guān)性。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Garzon M.Hemangiomas：update on classification，clinical presentation，and associated anomalies[J].Cutis，2000，66（5）：325-328.

[2]金云波，林曉曦，葉肖肖，等.普萘洛爾作為嚴(yán)重嬰幼兒血管瘤一線治療的前瞻性研究[J].中華整形外科雜志，2011，27（3）：170-173.

[3]王書軍，陳濛，于海洲，等.口服普萘洛爾治療嚴(yán)重嬰幼兒血管瘤的臨床觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2013，22（15）：1616-1618.

[4]陳鑫，袁斯明.口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2012，21（5）：801-803.

[5]秦中平，劉學(xué)鍵，李克雷，等.小劑量普萘洛爾口服治療嬰兒血管瘤的近期療效與安全性評(píng)價(jià)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，89（44）：3130-3134.

[6]Tan ST，Hinteang T，Leadbitter P.Low-dose propranolol for infantile haemangioma[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64：292-299.

[7]Buekmiller LM，Dyamenahalli U，Richter GT，et al.Propranolol for airway hemangiomas：Case report of novel treatment[J].Laryngoscope，2009，119（10）：2051-2054.

[8]Lawley LP，Siegfriend E，Todd JL. Propranolol treatment for hemangioma of infancy：risks and recommendations [J]. Pediatr Dermatol，2009，26（5）；610-614.

[9]Kleinman ME，Tepper OM，Capla JM，et a1.Increased circulating ACl33+CD34+endothelial progenitor cells in children with hemangioma[J].Lymph Res Biol，2003，1（4）：301-307.

[10]胡瓊?cè)A，林曉曦，商慶新，等.血管瘤病人血清中VEGF的定量檢測(cè)及意義[J].中華整形外科雜志，2002，18（2）：98-100.

[收稿日期]2014-08-25 [修回日期]2014-09-11

編輯/何志斌