生物標(biāo)記物聯(lián)合檢測與HEART評分對急診老年非ST段抬高型心肌梗死患者早期危險(xiǎn)分層的效能*

閆博,邢繡榮,李思頡,王春源,王征

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 急診科,中國 北京 100053)

非ST段抬高型心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction,NSTEMI)多在急診進(jìn)行留院觀察和預(yù)警分流[1]。美國心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合美國心臟協(xié)會(huì)(American college of cardiology/American heart association,ACC/AHA)[2]和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European society of cardiology,ESC)[3]指南均強(qiáng)調(diào)根據(jù)NSTEMI患者的危險(xiǎn)分層決定血運(yùn)重建時(shí)機(jī),醫(yī)師可根據(jù)急診胸痛(history,electrocardiogram,age,risk factors,troponin I,HEART)危險(xiǎn)評分、急性冠狀動(dòng)脈事件全球注冊(global registry of acute coronary events,GRACE)危險(xiǎn)評分和急性心梗溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)危險(xiǎn)評分評估病情,以便早期識別可獲益于侵入性治療策略的NSTEMI患者,急診進(jìn)行早期危險(xiǎn)分層可避免不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)的發(fā)生[4-5]。HEART評分于2008年由荷蘭Six等[6]提出預(yù)警評估急診胸痛患者,以病史可疑度、心電圖、年齡、冠心病危險(xiǎn)因素和肌鈣蛋白作為評分標(biāo)準(zhǔn)并予賦值后進(jìn)行危險(xiǎn)分層[7]。一項(xiàng)急診胸痛研究通過曲線下面積(area under the curve,AUC)證實(shí),HEART(AUC=0.87)評分預(yù)測近期MACE的效能優(yōu)于GRACE(AUC=0.73)和TIMI(AUC=0.86)評分[4]。多項(xiàng)急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)研究指出生物標(biāo)記物聯(lián)合檢測可作為危險(xiǎn)分層的重要手段[8-9],但部分研究針對住院患者[8-10],并非發(fā)病早期的急診人群[11],且老年患者常被歸入非侵入性治療策略[12]。綜合以上結(jié)論,醫(yī)師在完成HEART評分前能否使用聯(lián)合檢測對急診老年NSTEMI患者進(jìn)行早期危險(xiǎn)分層,則有待驗(yàn)證。本研究意旨通過對急診老年NSTEMI患者的早期臨床資料、首次檢測指標(biāo)和危險(xiǎn)評分項(xiàng)目進(jìn)行回顧性分析,探討生物標(biāo)記物聯(lián)合檢測和HEART評分對血運(yùn)重建術(shù)前MACE的預(yù)測效能,為急診預(yù)警評估和專科診療策略提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2019年6月—2021年12月急診科首診的251例ACS患者,剔除ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction,STEMI)89例、不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)72例,入選90例NSTEMI為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡≥60歲,癥狀發(fā)作距首次檢測時(shí)間≤6 h。診斷標(biāo)準(zhǔn):符合2021年ACC/AHA胸痛評估診斷指南[2]和2020年ESC非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征管理指南[3]。入選病例均行冠脈CT和(或)冠脈造影確診為NSTEMI。

1.2 研究方法

1.2.1分組 記錄NSTEMI患者急診科首次采血后至血運(yùn)重建術(shù)前發(fā)生的MACE。MACE定義為反復(fù)或進(jìn)行性胸痛經(jīng)藥物治療無效、反復(fù)出現(xiàn)ECG ST-T缺血改變、急性心力衰竭、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或心源性休克、威脅生命的室性心律失常或心臟驟停、心源性死亡[2-3]。同一患者出現(xiàn)一項(xiàng)或多項(xiàng)事件時(shí)只記錄為1例MACE,根據(jù)是否發(fā)生MACE分為事件組和非事件組。

1.2.2臨床資料收集 記錄入選NSTEMI患者的性別、年齡、心率、收縮壓、舒張壓、心電圖(electrocardiogram,ECG)、既往史、家族史和個(gè)人史等,急診入院立即采集靜脈血5 mL檢測肌紅蛋白(myohemoglobin,Myo)、肌酸激酶同工酶(creatinine kinase-MB,CK-MB)、心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ,cTnⅠ)、N末端-B型腦鈉肽前體(N-terminal proB type natriuretic peptide,NT-proBNP)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)、超敏-C反應(yīng)蛋白(hypersensitive-C reactive protein,hs-CRP)、血常規(guī)、凝血、生化檢查等指標(biāo)。Myo、CK-Mb和cTnⅠ使用FLEX免疫熒光分析儀AQT90,NT-proBNP使用三菱PATHFAST化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫分析儀,hs-CRP使用萬孚全自動(dòng)免疫熒光分析儀FS-301,報(bào)告時(shí)間≤15 min;血常規(guī)五分類使用希森美康全自動(dòng)血液分析儀XN350,報(bào)告時(shí)間≤10 min;凝血檢查使用思塔高STA-Compact Max全自動(dòng)血凝儀,報(bào)告時(shí)間≤30 min;生化檢查使用日立Auto Analyzer 7600-210全自動(dòng)生化分析儀,報(bào)告時(shí)間≤60 min。HEART評分標(biāo)準(zhǔn)[6]:病史可疑度、ECG、年齡、冠心病危險(xiǎn)因素和cTnⅠ,HEART評分范圍0～3分為低危組、4～6分為中危組、7～10分為高危組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

NSTEMI 90例,男性58例(64.44%),平均(72.10±8.32)歲,發(fā)病距首次檢測時(shí)間3.5(2.0,4.5) h,院內(nèi)MACE共33例(36.67%),其中反復(fù)或進(jìn)行性胸痛經(jīng)藥物治療無效25例、反復(fù)出現(xiàn)ECG ST-T段缺血改變19例、急性心力衰竭23例、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或心源性休克12例、威脅生命的室性心律失常或心臟驟停10例、心源性死亡8例。

2.2 臨床資料、HEART評分和檢測指標(biāo)

事件組中冠心病史、高血壓史、腦中風(fēng)史、血運(yùn)重建史、冠心病家族史占比,年齡、心率、Killip分級、HEART評分、HEART危險(xiǎn)分層、Myo、CK-MB、NT-proBNP、白細(xì)胞、Fib、D-二聚體和hs-CRP均高于非事件組,鈉離子低于非事件組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

2.3 危險(xiǎn)因素的篩選和回歸方程的建立

logistic回歸多因素分析顯示:NT-proBNP、Fib和hs-CRP是MACE的危險(xiǎn)因素,見表2;建立聯(lián)合檢測回歸方程并保存預(yù)測概率,NT-proBNP、Fib和hs-CRP被有效保留在回歸方程,見表3。

表1 事件組與非事件組患者臨床資料、HEART評分和檢測指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of clinical data,HEART risk score,and detection indicators in event group and non-event group

表2 logistic回歸多因素分析篩選發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素Tab.2 logistic regression multivariate analysis screened out risk factors for MACE occurrence

表3 logistic回歸多因素分析建立生物標(biāo)記物聯(lián)合檢測的回歸方程Tab.3 logistic regression multivariate analysis established regression equation of combined biomarkers detection

2.4 NT-proBNP、Fib、hs-CRP、聯(lián)合檢測回歸方程、HEART評分、HEART危險(xiǎn)分層和聯(lián)合檢測危險(xiǎn)分層預(yù)測MACE的ROC曲線

NT-proBNP、Fib、hs-CRP、HEART評分、HEART危險(xiǎn)分層、聯(lián)合檢測回歸方程和聯(lián)合檢測危險(xiǎn)分層的AUC分別與基線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);聯(lián)合檢測危險(xiǎn)分層的AUC與HEART危險(xiǎn)分層比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與NT-proBNP、Fib、hs-CRP、HEART評分和聯(lián)合檢測回歸方程比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。NT-proBNP、Fib、hs-CRP和聯(lián)合檢測回歸方程(概率)預(yù)測NSTEMI患者M(jìn)ACE的ROC曲線見圖1,AUC及其參數(shù)見表4。NT-proBNP、Fib和hs-CRP的Cutoff值分別為2 203 ng/L、4.36 g/L和14.20 mg/L;靈敏度分別為72.7%、78.8%和66.7%,特異性分別為86.0%、70.2%和89.5%。3種生物標(biāo)記物聯(lián)合檢測危險(xiǎn)分層(低危、中-低危、中-高危和高危),以及達(dá)到Cutoff值的陽性標(biāo)記物總數(shù)0～3個(gè)時(shí)的MACE占比見圖2。HEART評分、HEART危險(xiǎn)分層和聯(lián)合檢測危險(xiǎn)分層的ROC曲線見圖3。

表4 各曲線下面積與基線和聯(lián)合檢測危險(xiǎn)分層的比較Tab.4 Comparisons of AUCs with the baseline and the combined detection risk stratification

圖1 NT-proBNP、Fib、hs-CRP和聯(lián)合檢測回歸方程的ROC曲線Fig.1 ROC curves of NT-proBNP,Fib,hs-CRP and combined detection regression equation

注:(1)低危,陽性標(biāo)記物總數(shù)0;(2)中-低危,陽性標(biāo)記物總數(shù)1;(3)中-高危,陽性標(biāo)記物總數(shù)2;(4)高危,陽性標(biāo)記物總數(shù)3。圖2 生物標(biāo)記物聯(lián)合檢測危險(xiǎn)分層中MACE占比Fig.2 Proportion of MACE in biomarkers combined detection risk stratification

圖3 HEART評分、HEART危險(xiǎn)分層和聯(lián)合檢測危險(xiǎn)分層的ROC曲線Fig.3 ROC curves of HEART risk scores,HEART risk stratification,and combined detection risk stratification

3 討論

NSTEMI病情發(fā)展及臨床預(yù)后大相徑庭[13],老年患者常因合并癥多、出血風(fēng)險(xiǎn)高被歸入非侵入性治療策略[12],而發(fā)病早期又是確診分型、病情評估和診療抉擇的關(guān)鍵。故本研究針對急診早期就診的老年NSTEMI患者,發(fā)病距檢測時(shí)間3.5(2.0,4.5) h,平均72.10±8.32歲,通過生物標(biāo)記物聯(lián)合檢測預(yù)警再灌注治療前的MACE,將其預(yù)測效能與HEART評分進(jìn)行比較。

本研究的事件組中,生物標(biāo)記物NT-proBNP、Fib和hs-CRP,HEART評分和HEART危險(xiǎn)分層,以及評分項(xiàng)目中的年齡和危險(xiǎn)因素(冠心病史、高血壓史、腦中風(fēng)史、血運(yùn)重建史和冠心病家族史)占比,均高于非事件組,此結(jié)果與既往研究一致[4,14-17]。篩選MACE的危險(xiǎn)因素時(shí)發(fā)現(xiàn),NT-proBNP、Fib和hs-CRP不僅可以分別顯示出預(yù)測性,而且可同時(shí)保留在聯(lián)合檢測回歸方程,這一新的標(biāo)記物組合不同于既往針對住院患者的臨床研究[8-10]。這是由于本文探討發(fā)病早期(≤6 h)檢測結(jié)果,意旨避免發(fā)病距首次檢測時(shí)長的差異而導(dǎo)致領(lǐng)先時(shí)間偏倚[18]。例如:cTnI于癥狀發(fā)作后3～12 h陽性率由3.5%逐漸達(dá)到100%[11],而本研究中的患者其發(fā)病距檢測時(shí)長較短,部分患者就診時(shí)cTnI尚未升高或升高不顯著,故NSTEMI發(fā)病早期使用cTnI指標(biāo)會(huì)對HEART評分及危險(xiǎn)分層結(jié)果產(chǎn)生偏倚[11,21]。既往研究證實(shí),血清學(xué)水平升高越早、越快的生物標(biāo)記物越具有早期預(yù)警價(jià)值,其陽性率較高而特異性較低[4,11-18];NT-proBNP、Fib和hs-CRP具有早期預(yù)警價(jià)值且檢測迅速,分別從心臟功能、凝血功能和炎癥反應(yīng)3方面反映NSTEMI病情發(fā)展[18]。

本研究證實(shí)NT-proBNP是MACE的危險(xiǎn)因素,與既往研究一致[14-15]。病理基礎(chǔ)為缺血區(qū)室壁運(yùn)動(dòng)減低、張力升高使心肌細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)錄活躍促進(jìn)BNP合成與釋放[20]。本研究證實(shí)Fib是MACE的危險(xiǎn)因素,結(jié)論同既往研究[16,21]一致。病理基礎(chǔ)為肝細(xì)胞產(chǎn)生的Fib在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白參與血栓形成[22];Fib增加內(nèi)皮素合成與釋放刺激血管平滑肌細(xì)胞增值和遷移,其增加血管內(nèi)皮細(xì)胞對單核細(xì)胞的趨化作用參與斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)致纖維帽穩(wěn)定性降低,其抑制一氧化氮合酶活性使一氧化氮減少致冠脈痙攣,其結(jié)合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體促進(jìn)血小板聚集[23-24]。本研究證實(shí)hs-CRP是MACE的危險(xiǎn)因素。病理基礎(chǔ)為CRP沉積于斑塊泡沫細(xì)胞通過與脂蛋白結(jié)合激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑,從而聚集和活化巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子,炎癥因子刺激動(dòng)脈壁產(chǎn)生氧自由基導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷、痙攣、斑塊破裂,炎癥因子同時(shí)誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成更多CRP[8,17-18]。總之,NT-proBNP、Fib和hs-CRP對NSTEMI的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[18]。

本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),單生物標(biāo)記物NT-proBNP、Fib和hs-CRP,HEART評分和危險(xiǎn)分層,以及聯(lián)合檢測回歸方程和危險(xiǎn)分層均可預(yù)測急診老年NSTEMI患者再灌注前的MACE,但生物標(biāo)記物聯(lián)合檢測危險(xiǎn)分層較HEART危險(xiǎn)分層預(yù)測效能更高。原因?yàn)镠EART評分中,病史可疑度受到醫(yī)師主觀判斷的影響;既往史、個(gè)人史和家族史等冠心病危險(xiǎn)因素的采集又受到患者主訴可靠性的影響;體質(zhì)量指數(shù)的計(jì)算則需要獲得患者準(zhǔn)確的身高和體質(zhì)量;心肌酶則需要數(shù)小時(shí)或更長時(shí)間的動(dòng)態(tài)監(jiān)測。因此,在就診較早的胸痛人群中使用HEART評分,上述原因會(huì)增加質(zhì)控難度進(jìn)而影響其預(yù)警效能。我們還發(fā)現(xiàn),NT-proBNP、Fib和hs-CRP 3項(xiàng)指標(biāo)的靈敏度與特異性聯(lián)合互補(bǔ)后的預(yù)測效能有所提高,達(dá)到Cutoff值的生物標(biāo)記物越多,即陽性標(biāo)記物越多,危險(xiǎn)分層越高,MACE發(fā)生率越高。因此,NT-proBNP、Fib和hs-CRP聯(lián)合檢測危險(xiǎn)分層適用于急診早期就診的老年NSTEMI患者的預(yù)警評估。

綜上所述,急診早期NT-proBNP、Fib和hs-CRP聯(lián)合檢測危險(xiǎn)分層可以高效、準(zhǔn)確地預(yù)警老年NSTEMI患者血運(yùn)重建術(shù)前的不良心血管事件,且預(yù)測效能高于HEART危險(xiǎn)分層;聯(lián)合檢測危險(xiǎn)分層中,低危者應(yīng)繼續(xù)留院觀察,中-低危者應(yīng)持續(xù)心電監(jiān)護(hù),中-高危者應(yīng)積極收治住院,高危者應(yīng)啟動(dòng)綠色通道。本研究可擴(kuò)大樣本進(jìn)行大規(guī)模、多中心驗(yàn)證,實(shí)施不同干預(yù)措施進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)。