ⅣⅥⅫXIVXVI型膠原與皮膚創傷修復及瘢痕增生的關系

姚東剛 張選奮

皮膚或其他組織器官創傷可引發創緣組織一系列細胞活動，包括炎癥、細胞增殖和遷移、細胞因子及信號分子的產生，影響創面愈合。膠原蛋白（collagen，COL）是細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的主要組成物質，在皮膚修復和瘢痕形成中發揮重要作用，通常ECM中COL合成和降解存在良好的動態平衡，但當COL過度合成、降解不足、無序積累，可導致組織纖維化或病理性瘢痕形成，影響其正常功能或使其功能完全喪失。

1COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI在正常皮膚中的表達

COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI在皮膚各層中分布具有明顯差異。這種分布特點不僅使其能夠提供結構性支持，而且能夠促進局部微環境的調控，在生長、傷口愈合、病理性瘢痕及纖維化過程中起重要作用[1]。COL Ⅳ由成纖維細胞與表皮細胞共同合成，可分布于所有的結締組織[2]，是皮膚真皮、表皮連接處的主要組成部分，真皮乳頭層有少量分布，而在真皮網狀層幾乎檢測不到。

COL Ⅵ廣泛分布于整個真皮基質，散在分布于真皮表皮連接處、血管及神經組織中［3］。采用單克隆抗體及免疫電鏡檢測到[3]COL Ⅵ在胚胎（孕18周）和新生兒的小腿皮膚均勻地分布于整個真皮層，形成串珠狀細絲，這種串珠狀細絲相互交錯形成網絡，貫穿于整個真皮基質，伴有不同程度的彈力特性，這種獨特結構表明其在真皮深層不僅加強皮膚彈性，而且可以在真皮乳頭層及真皮表皮連接處起錨定作用，還可能與其細胞粘附或結合性能有關。

COL XII、XIV[4]屬具有FACITs結構的原纖相聯膠原，這些膠原在真皮組織、毛囊、血管及腺體周圍廣泛分布，在真皮成纖維細胞中保持極低的水平[5]。使用免疫組化技術研究[6]牛胎兒皮膚的分化過程，在妊娠19周的胎兒整個真皮層（乳頭層及網狀層）、表皮和毛囊周邊檢測到COL XII均勻分布，之后逐漸減少，真皮乳頭層除外；免疫電子顯微鏡清楚地表明，COL XII與真皮乳頭層中的COL I組合成特殊結構；COL XIV分布與COL XII完全不同，妊娠19周，在基底膜、毛囊周圍、真皮乳頭層廣泛分布，妊娠20周，出現在真皮網狀層，分布較少，皮膚附屬物的分化伴隨著上述兩種膠原纖維的出現[6]。據推測，COL XII、XIV的這種分布特點，可能與其介導膠原纖維之間的相互作用，調節ECM的變形能力有關。

COL XVI[7]主要分布于真皮表皮連接處、血管基底膜附近的狹窄區域及真皮層的成纖維細胞和角質形成細胞中，其與基因轉錄、生物合成及表達與細胞的生長停滯密切相關。Susanne等[8]通過人正常皮膚雙免疫染色研究發現：COL XVI在真皮乳頭層分布較廣，網狀層分布較少。Akagi等[9]將真皮分為上、中、下三層，而這三層中成纖維細胞分泌的（α1）COL XVI mRNA量顯著不同，真皮淺層成纖維細胞比深層合成更多的COL XVI，通過COL XVI特異性抗體染色正常皮膚組織冰凍切片顯示基底膜區和血管周圍及真皮淺層信號強烈。Akagi等[10]采用mRNA的核糖核酸酶定量分析不同皮膚層次中COL XVI mRNA的豐度，發現COL XVI mRNA在真皮乳頭層的表達水平是網狀層的4倍以上。COL XVI與原纖蛋白-1、-2形成微纖絲，從真皮乳頭層垂直插入基底膜，與彈性纖維逐漸合并，形成叢平行于基底膜，而另一頭延伸至真皮深層。這種結構可能為皮膚提供抗摩擦外力及確保皮膚彈性的作用[7]。

2COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI在皮膚創傷修復中的變化

在皮膚傷口愈合各期，傷口內不同的蛋白質，特別是各亞型膠原蛋白的合成增加，取代壞死組織，促進愈合。有研究[4]發現，在胎鼠傷口中，傷后48～72h可觀察到COL Ⅳ如同COL III彌漫分布于整個ECM；而在新生鼠傷口，2～5天毛囊周圍的COL Ⅳ缺失，其余部位呈網格狀分布；而在成年鼠，COL Ⅳ在傷后5～12天平行于傷口分布，表明COL Ⅳ在傷口愈合過程中起某種作用。在炎癥或重新塑形時，COL Ⅳ可能是被蛋白酶首先消化釋放的ECM 分子之一，這些被釋放的COL Ⅳ片段，作為自分泌或旁分泌介質，促進間質細胞有絲分裂，迅速修復傷口。脊髓損傷早期[11]，星形膠質細胞不表達COL Ⅳ，但傷后1個月，受傷部位的星形COL Ⅳ膠質細胞中COL Ⅳ開始升高，而周圍未損傷組織無升高；傷后4個月，COL Ⅳ表達開始下降。在移植物內, 細胞的滲入和新基質形成的最早信號是COL Ⅳ的出現[12]。COL Ⅵ在傷后的表達具有時間依賴性[13-14]，在傷口愈合過程的早期，其表達增加，COL Ⅵ mRNA同時增加，傷后2周達高峰，之后COL Ⅵ和COL III表現出自限性減少的過程，而COL I合成則增加[13,15]。在16天胎鼠皮膚[4]損傷后48h可觀察到COL Ⅵ彌漫分布于ECM內間充質細胞中，少量分布于傷口內，高倍鏡觀察到COL Ⅵ在傷口內染色較淡；傷后5天傷口無瘢痕愈合，COL Ⅵ 表現出正常的再生模式。在新生鼠，COL Ⅵ在傷后48h出現在傷口內，毛囊周圍缺失，呈網格狀排列，與傷后5天 COL III的分布模式相同。在成年鼠，COL Ⅵ在傷后5天出現在傷口內，第12天 COL Ⅵ平行于傷口表面伴瘢痕形成。據此我們推測COL Ⅵ在傷口愈合過程中起重要作用，有研究顯示這種作用不僅僅與COL Ⅵ的沉積量有關，更與其6個α鏈的空間構型、與其他各型COL及蛋白聚糖的相互作用密切相關。

在角膜傷口損傷的小鼠模型中，Gassner等[16]發現，傷后7天、14天、21天，COL XII在角膜傷口附近的上皮下區域集中表達；傷后28天，COL XII表達開始下降，但仍高于對照。Massoudi 等[17]通過小鼠模型及人類角膜瘢痕研究結果與Gassner KM一致，且發現這一研究結果與人類相似。通過對永久性角膜瘢痕的觀察研究，可推測COL XII可以促進瘢痕ECM的形成和維持。在機體發育早期及傷口未愈合時COL XIV呈高表達，而在組織成熟或傷口愈合后表達降低[18]，有研究發現其部分功能被COL XII所替代，但具體機制尚不明確[19]。目前尚未見到COL XVI在創面愈合過程中的相關報道。

3 COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI在皮膚各種瘢痕組織及其演變過程中的變化

通常ECM中COL合成和降解存在良好的動態平衡，但當COL過度合成、降解不足、無序積累，將導致病理性瘢痕形成。所有病理性瘢痕中均有COL Ⅳ表達[4]，在增生性瘢痕中的表達強于、且多于瘢痕疙瘩，但兩者在瘢痕表皮組織、皮膚殘留附件及血管壁上的表達相似。創傷早期傷口中未見到明顯的COL Ⅳ合成，在創傷修復中晚期生成逐漸增多，通過細胞凋亡進行組織重建，是誘發瘢痕轉歸的重要因素，但其凋亡的啟動因素、作用時間、在瘢痕轉歸及創傷在活躍期瘢痕中的作用還有待進一步研究[4]。周智等[20]采用免疫組化方法研究COL Ⅳ的表達，發現增生性瘢痕的血管壁中COL Ⅳ呈現深褐色、粗大的顆粒狀，而無論染色深度、顆粒狀物質密度及其大小都比瘢痕疙瘩明顯。有研究表明，COL Ⅳ與各種結締組織修復及纖維增生性疾病密切相關。侯元婕[21]在肌性斜頸相關研究中發現COL Ⅳ在ECM中過度沉積導致胸鎖乳突肌間質增生及纖維化，是肌性斜頸發生的主要原因。隨著胸鎖乳突肌纖維化程度的加重，COL Ⅳ表達逐漸增加。侯元婕認為是降解COL Ⅳ的膠原酶受到抑制因子的抑制，活性下降，致COL Ⅳ降解不足，在間質中病理性沉積致纖維化。

在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕早中期[3]檢測到細線性纖維COL Ⅵ與周圍較粗的膠原纖維束平行走形，免疫組化染色證實早中期間質細胞ECM中COL Ⅵ 明顯增加，瘢痕成熟期表達下降。Zhang LQ等[22]發現瘢痕疙瘩中COL Ⅵ mRNA表達顯著增高，而增生性瘢痕及成熟瘢痕中COL Ⅵ mRNA的表達相比對照組呈中度增加。COL Ⅵ在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕中表達的具體豐度差異性尚未見到報道。

軟骨寡聚基質蛋白（COMP）、COL XII和纖維蛋白-1在結節性硬皮病的皮膚結節中的分布與瘢痕疙瘩極為相似，與其均缺乏肌成纖維細胞有關，它們可以利用這種結構特性大量COL I、XII。COL XII在結節性硬皮病的沉積分布較正常皮膚更為廣闊。通過透射電子顯微鏡觀察發現[23]，整個結節COL XII染色異常強烈，而在結節外區域COL XII分布介于結節與正常皮膚之間，在基底膜、真皮乳頭層分布與正常皮膚相同，而在更深的真皮網狀層，COL XII的分布明顯增多。在角膜瘢痕形成的研究中，發現COL XII在瘢痕肌成纖維細胞的中過度表達，進一步分析發現COL XII表達和mRNA剪接變異體可調節角膜傷口愈合和瘢痕形成[16]。COL XII可能在原纖維基質結構、纖維組織和COL XIV的調節中起到了重要作用[24]。COL XIV在增生性瘢痕中廣泛表達[25]，膠原纖維束的數目明顯增加，與周圍正常組織有明顯的界限。瘢痕疙瘩中COL XIV的分布與正常皮膚組織無明顯差異。成熟瘢痕組織中表達較少，可能與其下調速度比其他ECM中COL快有關[26]。

COL XVI mRNA水平在系統性硬皮病比局限性硬皮病升高明顯，定量分析[10]發現COL XVI mRNA水平在局限性硬皮病升高2.3倍，而在系統性硬皮病成纖維細胞增加3.6倍，且其在淺層與抗體反應強烈，在真皮深層反應弱或無反應。瘢痕疙瘩中COL XVI mRNA表達水平與正常對照組相比無顯著變化。I型膠原在瘢痕疙瘩的表達遠超過III型膠原，研究認為[27]COL Ⅲ 、XVI可能未積極參與瘢痕疙瘩纖維化。COL XVI[9]主要位于正常腸壁的基底膜，直接融入微纖維中與真皮乳頭層相連，其有助于穩定和維護腸壁的正常功能，當腸管發生炎癥時，早期COL XVI基因及蛋白表達即明顯增加，增強單個細胞的機械傳遞力，從而更有效地觸發整合素與細胞基質間的相互作用，促進局灶性粘連的形成，這可能是腸道收縮及狹窄形成的主要原因；Ratzinger 等[28]發現克羅恩病伴纖維性狹窄的腸管肌層及黏膜固有層比正常腸管COL XVI沉積多，而克羅恩病不伴纖維性狹窄的腸管肌層及黏膜固有層與正常腸管COL XVI表達無明顯差異。

4補充或減少COL Ⅳ、Ⅵ、Ⅻ、XIV、XVI對皮膚創傷愈合結果的影響

COL Ⅳ可以激活和促進基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和基質金屬蛋白酶（MMP-2）的分泌[29]。MMP-9能夠降解許多ECM成分尤其是COL，對組織重塑起重要作用；但MMP-2、9均可以降解COL Ⅳ[30]，使基底膜形成許多空隙，有助于激活的間質成纖維細胞游走和遷移, 通過釋放COL I、III加重組織纖維化[31]。外源性細胞因子[32]可以誘導受傷部位的星形膠質細胞中COL Ⅳ表達，而腦內注射2,20-聯吡啶后，星形膠質細胞中COL Ⅳ表達明顯下降，病灶中心未發現纖維化瘢痕，已證明COL Ⅳ是引起脊髓損傷處纖維化瘢痕形成的主要物質，但降低COL Ⅳ表達能否促進脊髓組織再生尚存在爭議。

COL Ⅵ呈纖細網狀結構，分布在COL I、III 、V纖維束間，使COL I、III和基底膜相連接。在硬皮病皮膚成纖維細胞中的COL Ⅵ基因表達增加，可觀察到其促進成纖維細胞粘附[16]。有研究認為[33]是作為COL I、 III的纖維和基底膜之間的錨固元件和細胞結合基板而發揮作用。COL Ⅵ作為COL之間的錨定點及細胞在ECM中的附著位點，表明其在ECM自身穩定中起重要作用[34]。COL Ⅵ[3]可以在瘢痕疙瘩及增生性瘢痕早中期被檢測到，且呈現出差異性表達，而COL Ⅵ缺失使結締組織纖維化減弱。據此，我們推測VI型膠原蛋白可能參與組織重塑的早中期階段，且在不同組織纖維形成機制中扮演不同的角色。也有相關研究認為[11]發現COL Ⅵ基因是一個腱糖蛋白（Tenascins，TN）調節基因。COL Ⅻ、XIV[35]亦可與腱糖蛋白-X（TNX）相互作用。Egging等[36]通過研究發現TNX主要存在于真皮膠原纖維內，能夠促進血管內皮細胞的增殖和加快上皮細胞的遷移從而促進傷口愈合[37]。TNX可促進TNC的黏附，而TNC在創傷后真皮乳頭層的表達增加，可促進真皮再生[38],可抑制瘢痕的過度生長，但具體機理尚不明確。COL XIV可以和大量的ECM分子相互作用[39]，包括COL I、II、IV、XIV，微纖絲-相聯糖蛋白1，基底膜蛋白多糖，核心蛋白聚糖，二聚糖，透明質酸，肝素，纖維連接蛋白和整合素與細胞表面的蛋白聚糖NG2。例如COL XIV可以調節核心蛋白聚糖與膠原纖維之間的相互作用[40]，而核心蛋白聚糖在皮膚缺損達真皮乳頭層時會丟失，且在愈合過程中其表達減少[41]，核心蛋白聚糖可通過上調強效抑制性細胞周期蛋白P21抑制細胞生長，亦可拮抗TGF-β刺激成纖維細胞增殖作用，達到抗纖維化減少瘢痕生成的作用。COL XIV既能表現出部分與TNX、纖維鏈接蛋白相近的作用，又能表現出獨特的作用，可能與COL XIV與TNX具有33%的DNA同源性，與纖維鏈接蛋白具有42%的DNA同源性有關[42]。

5小結與展望

COL是ECM的主要組成成分，其表達異常直接影響細胞周圍環境，從而誘發一系列的細胞異?；顒?，誘導細胞因子和信號分子大量產生；COL亦是多種器官或結締組織組成成分，其合成增多或減少直接導致其功能異常，從而引發組織纖維化或其他疾?。粌烧呦嗷プ饔?，使其生物學行為紊亂，加重病情發展。COL對組織損傷的修復是通過本身的填充修復及與其他細胞及相關生長因子的介導作用完成的。近年來在組織損傷修復及組織器官纖維化方面的研究取得了巨大進展，但COL種類多，結構及其生物學行為復雜，其具體作用機制仍然了解不足。從目前研究現狀可知，COL的基因調控、COL 單鏈空間結構的變化、各型COL之間及其單鏈之間的相互作用、COL與信號分子之間的信號通路將是進一步的研究方向。對組織、器官創傷愈合及纖維化過程中COL及ECM的研究，有助于對組織、器官創傷再生愈合及瘢痕愈合（纖維化）過程及調控機制的了解，從而促進組織、器官再生愈合，減輕組織纖維化程度，降低對組織、器官功能的損害。

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[收稿日期]2014-02-21 [修回日期]2014-03-17

編輯/李陽利

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