蕁麻疹及其亞型的診斷和治療進展

李慧 綜述 劉玉峰 李巍 審校

蕁麻疹是以突然出現的風團、瘙癢和/或血管性水腫為特征的皮膚疾患[1-2]。據估計，12%～22%的人一生中都經歷過這類癥狀[2]，其中約25%的患者可能發展為慢性蕁麻疹[3]。未經治療的蕁麻疹直接或間接地影響患者的健康指數，降低患者的生活質量[1,4]。蕁麻疹對患者造成的不良影響使得及時診斷和治療十分重要。

1病理生理學

明確蕁麻疹的病理生理學是恰當治療的前提。肥大細胞釋放的組胺是蕁麻疹的重要介質 [3,5]，組胺受體包括為H1、H2、H3、H4四型，其中H1、H2、H4受體都參與了蕁麻疹的病理生理學。臨床研究表明瘙癢主要是由H1和H4受體介導[6]，紅斑和充血是由皮膚血管活化的H2受體導致的[7]。嗜堿性粒細胞可能也參與了蕁麻疹的發病機制，但是其影響程度還有待進一步闡明[6]。非組胺介質在蕁麻疹的發病機制中也起著一定作用[6]，他們或是增加了血管通透性（如前列腺素D2和白三烯C4）或是上調了內皮粘附分子表達，或者促進了白細胞聚集（如白三烯C4、腫瘤壞死因子-α和白介素-4）[6]。

2診斷及分型

蕁麻疹的診斷需要通過詢問患者的既往史、現病史，仔細的體格檢查，再加上實驗室檢查除外嚴重的系統疾病，進一步的診斷試驗需要根據蕁麻疹的分型來進行（見表1[1]）。

3治療

蕁麻疹的治療首先要積極去除誘發因素，然而大約一半的慢性自發性蕁麻疹找不出明確的病因[2,5]。當前的治療方案推薦使用非鎮靜類H1抗組胺藥階梯式治療方案，對使用非鎮靜類H1抗組胺藥標準劑量治療癥狀無明顯改善的患者，可以增加劑量至四倍標準劑量或者改用其他非鎮靜類H1抗組胺藥或者聯合白三烯受體拮抗劑[1]。

3.1 二代H1抗組胺藥作為一線治療:二代H1抗組胺藥,如地氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、咪唑斯汀和盧帕他定應該作為大多亞型蕁麻疹的一線治療[8]。因為多數蕁麻疹的癥狀是由分布于內皮細胞（引起風團）和感覺神經（引起瘙癢）的H1受體活化所導致的[8]。另外，H1抗組胺藥還發揮了抗過敏和/或抗感染的作用：地氯雷他定抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞的活性，除抑制組胺釋放外，還抑制胰蛋白酶、花生四烯酸產生的白三烯C4和前列腺素D2等蕁麻疹重要介質的釋放 [9]，另外，地氯雷他定的作用機理也涵蓋了IgE介導的途徑[9]；非索非那定抑制嗜酸性粒細胞介導釋放的炎癥細胞因子和粘附分子[15]；左西替利嗪降低白細胞粘附分子-1和P選擇蛋白的血清水平[10]；盧帕他定抑制血小板激活因子受體[11]；咪唑斯汀顯示了抑制白介素和Th2細胞因子的作用[12]。

二代抗組胺藥口服1h內迅速起效，每日1次持續時間長達24h，有很好的維持效果 [13]。在慢性自發性蕁麻疹中，和安慰劑比較地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、盧帕他定和咪唑斯汀都顯著減少了患者的瘙癢程度、風團數量及總癥狀評分[14-15]。有報道稱，在一些慢性自發性蕁麻疹中，H1和H2受體拮抗劑聯合應用比單用H1受體拮抗劑療效顯著[15]。在獲得性寒冷性蕁麻疹中，每日口服地氯雷他定5mg（標準劑量）顯著縮小了風團體積并降低了對冷的敏感性[16]。在遲發型壓力性蕁麻疹中，地氯雷他定顯著縮小了壓力產生的風團直徑，改善了紅斑、風團和瘙癢，減少了風團發作的次數[17]；地氯雷他定（5mg/d）和孟魯司特（10mg/d）聯合應用比單獨應用地氯雷他定的效果更好[17]。

對照試驗表明，對二代H1抗組胺藥標準劑量治療無效的慢性自發性蕁麻疹患者，將劑量增加至四倍標準劑量療效可能更確切，而且不用擔心增加副作用的風險[16,20]。這理論已經在地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪和盧帕他定的研究中得到了證實[16,25]。

大量數據表明，二代抗組胺藥治療慢性自發性蕁麻疹可以明顯改善患者生活質量[18]。安慰劑對照實驗和公開生活質量評估表明地氯雷他定顯著降低了蕁麻疹引起的睡眠、日常生活、工作和學習中的困擾[19]。使用地氯雷他定連續治療對改善患者的生活質量顯得尤為重要[19]。另外，用于治療慢性自發性蕁麻疹的二代抗組胺藥中，非索非那定在改善患者的日常生活、工作效率、情緒及整個生活質量方面凸顯了作用。在慢性自發性蕁麻疹患者的評分中左西替利嗪也提高了患者的工作效率和整個生活質量評分。

無論是常規劑量還是高劑量的二代抗組胺藥，在慢性蕁麻疹患者中的安全性和長期耐受性都很好[20]。盡管如此，在選用藥物的時候還是需要認真仔細思考，因為有些藥物存在著明顯的局限性，例如：左西替利嗪有潛在的鎮靜作用[8]，非索非那定存在藥物和藥物以及藥物和食物之間的相互作用[5]。鑒于此，我們可以晚上服用左西替利嗪來減輕其可能發生的鎮靜作用，從而照常進行日常生活[5]；盡量減少非索非那定和其他藥物聯合應用[8]。

3.2 其他藥物：白三烯受體拮抗劑（孟魯司特和扎魯司特）單獨治療蕁麻疹也有明顯療效，但仍存在爭議[21]。長期使用糖皮質激素的副作用雖然很大，但對于嚴重蕁麻疹，二代抗組胺藥治療的同時可能需要和糖皮質激素聯合以減少癥狀持續時間。環孢素A能減少活化的T細胞的數量，減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞組胺物質釋放[24]。慢性蕁麻疹伴有IgE水平高于200mU/ml者，用環孢素A(4mg/kg/d)治療，總的IgE水平明顯降低，癥狀明顯改善，而且沒有不良反應發生[24]。對抗組胺藥耐藥的慢性蕁麻疹患者，間隔4周皮下注射奧馬珠單抗可能是有效的[25]。它的不足之處是停藥后皮損和癢感復發，而且價格昂貴，不過很少引起過敏反應,對于合并哮喘的患者可能更為適用[25]。

4現狀與展望

蕁麻疹的治療主要涉及門診患者，其治療很大程度上取決于患者的意愿。不幸的是，調查數據表明，四分之一的患者認為蕁麻疹是自身反應缺陷所致，從而導致治療混亂[22]；四分之一的患者不注意其誘發因素，他們可能已經從根本上放棄了治療，認為其不可避免。法國和德國近來研究表明，即使當前的治療指南推薦二代抗組胺藥作為一線用藥，仍有三分之一的慢性自發性蕁麻疹患者沒有規律地按處方服藥 [23]。三分之二的患者等到癥狀出現后才服藥而不是預防用藥[23]。患者的這種態度和行為對生活質量有很多影響。這種形勢也要求醫生在積極開出治療方案的同時，還要積極進行健康教育；患者采取積極的態度，密切配合治療指南推薦方案是改善日常生活的重要影響因素。

[參考文獻]

[1]Zuberbier T,Asero R,Bindslev-Jensen C, et al.EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria[J].Allergy,2009,64(10):1417-1426.

[2]Kozel MMA,Sabroe RA.Chronic urticaria. Aetiology, management and current and future treatment options[J].Drugs,2004,64(22):2515-2536.

[3]Greaves MW.Chronic idiopathic urticaria[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol,2003,3(5):363-368.

[4]DeLong LK,Culler SD,Saini SS,et al. Annual direct and indirecthealth care costs of chronic idiopathic urticaria: A cost analysis of 50 nonimmunosuppressed patients[J].Arch Dermatol,2008,144(1):35-39.

[5]Kaplan AP,Greaves M.Pathogenesis of chronic urticaria[J].Clin Exp Allergy,2009,39(6):777-787.

[6]Sabroe RA,Fiebiger E,Francis DM,et al. Classification of anti-FcepsilonRI and anti-IgE autoantibodies in chronic idiopathic urticaria and correlation with disease severity[J].J Allergy Clin Immunol,2002,110(3):492-499.

[7]Grossman M,Jamieson MJ,Kirch W. Histamine response and local cooling in the human skin: involvement of H1- and H2-receptors[J].Br J Clin Pharmacol,1999,48(2):216-222.

[8]Zuberbier T,Asero R,Bindslev-Jensen C, et al.EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria[J].Allergy，2009,64(10):427-1443.

[9]Weller K,Maurer M.Desloratadine inhibits human skin mast cell activation and histamine release[J].J Invest Dermatol,2009,129(11):2723-2726.

[10]Caproni M,Volpi W,Giomi B,et al. Cellular adhesion molecules in chronic urticaria: modulation of serum levels occurs during levocetirizine treatment[J]. Br J Dermatol,2006,155(6):1270-1274.

[11]Mullol J,Bousquet J,Bachert C,et al. Rupatadine in allergic rhinitis and chronic urticaria[J].Allergy,2008,63 Suppl 87:5-28.

[12]Goldhill J,Pichat P,Roome N,et al. Effect of mizolastine on visceral sensory afferent sensitivity and inflammation during experimental colitis[J]. Arzneimittelforschung,1998,48(2):179-184.

[13]Maiti R,Jaida J,Raghavendra BN,et al. Rupatadine and levocetirizine in chronic idiopathic urticaria: a comparative study of efficacy and safety[J].J Drugs Dermatol，2011,10(12):1444-1450.

[14]Simons FE,Simons KJ.Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress[J].J Allergy Clin Immunol,2011, 128(6):1139-1150.

[15]Schoepke N,Church MK,Maurer M.The inhibition by levocetirizine and fexofenadine of the histamine-induced wheal and flare response in healthy Caucasian and Japanese volunteers[J].Acta Derm Venereol,2013,93(3):286-293.

[16]Siebenhaar F,Degener F,Zuberbier T,et al.High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study[J].J Allergy ClinImmunol,2009,123(3):672-679.

[17]Nettis E,Colanardi MC,Soccio AL,et al. Desloratadine in combination with montelukast suppresses the dermographometer challenge test papule, and is effective in the treatment of delayed pressure urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Br J Dermatol,2006,155(6):1279-1282.

[18]Grob JJ,Lachapelle JM.Non-sedating antihistamines in the treatment of chronic idiopathic urticaria using patient-reported outcomes[J].Curr Med Res Opin,2008,24(8):2423-2428.

[19]Grob JJ,Auquier P,Dreyfus I,et al. Quality of life in adults with chronic idiopathic urticaria receiving desloratadine: a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled study[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2008,22(1):87-93.

[20]Staevska M,Popov TA,Kralimarkova T,et al.The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria[J].J Allergy Clin Immunol,2010,125(3):676-682.

[21]Nettis E, Colanardi MC, Pradiso MT,et al.Desloratadine in combination with montelukast in the treatment of chronic urticaria: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study[J].Clin Exp Allergy,2004,34(9):1401-1407.

[22]Maurer M,Ortonne JP,Zuberbier T. Chronic urticaria: an internet survey of health behaviours, symptom patterns and treatment needs in European adult patients[J].Br J Dermatol,2009,160(3):633-641.

[23]Maurer M,Ortonne JP,Zuberbier T. Chronic urticaria: a patient survey on qualityof-life, treatment usage and doctor-patient relation[J].Allergy,2009,64(4):581-588.

[24]Guaragna MA,Albanesi M,Stefani S,et al. Chronic Urticaria with high IgE levels: first results on oral Cyclosporine A treatment[J].Clin Ter,2013,164(2):115-118.

[25]Magerl M,Staubach P,Altrichter S,et al. Effective treatment of therapy-resistant chronic spontaneous urticaria with omalizumab[J].J Allergy Clin Immunol,2010,126(3):665-666.