病理性瘢痕的藥物治療進(jìn)展

李桂鋒 王春梅

瘢痕是創(chuàng)傷愈合過程的必然產(chǎn)物，但過度修復(fù)導(dǎo)致病理性瘢痕的形成，則會引起外形的毀損和程度不等的功能障礙。病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，組織學(xué)特點為大量成纖維細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)中膠原、蛋白多糖、糖蛋白等過量沉積、膠原纖維排列紊亂。其臨床表現(xiàn)為感覺異常、瘤樣增生并伴有不同程度的功能障礙,患者需面對一系列生理、心理、美容及社會問題。至今為止，病理性瘢痕的治療仍很復(fù)雜和困難。其中,藥物治療的實驗研究較多,發(fā)展較快,現(xiàn)就近幾年有關(guān)藥物對瘢痕防治的研究進(jìn)展作簡要的綜述。

1激素治療

皮質(zhì)類固醇激素是目前藥物治療的首選。瘢痕內(nèi)局部注射,可使瘢痕組織變軟變平,顏色從紅逐漸接近周圍皮色，患者癢、痛等癥狀減輕或消失。激素治療病理性瘢痕的作用機(jī)制是：通過減少病理性瘢痕中成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白合成，抑制炎癥產(chǎn)生[1]。文獻(xiàn)報道治療有效率為5O%～100%，復(fù)發(fā)率為9%～50%[2]。臨床可單純局部注射（注射在瘢痕皮損內(nèi)）應(yīng)用，但更多學(xué)者建議與其他方法聯(lián)合應(yīng)用可提高療效，減少副作用。Davison等[3]應(yīng)用5-氟尿嘧啶和類固醇激素聯(lián)合與單獨類固醇激素注射治療瘢痕疙瘩做對比研究,聯(lián)合用藥組治療有效率為81%,單獨類固醇組為73%,聯(lián)合用藥加切除術(shù)組達(dá)92%,聯(lián)合用藥治療優(yōu)于單獨類固醇治療。姚泉[4]通過檢索有關(guān)曲安奈德單獨應(yīng)用與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用治療瘢痕疙瘩的前瞻性隨機(jī)對照試驗的文章進(jìn)行Meta分析，結(jié)果證明曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用治療瘢痕疙瘩不僅療效更顯著，而且能減少復(fù)發(fā)及糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。曲安奈德聯(lián)合玻璃酸酶注射，可提高毛細(xì)血管和組織的通透性，加速細(xì)胞內(nèi)容物擴(kuò)散，效果較單純激素注射明顯。皮質(zhì)類固醇治療的缺點是注射時疼痛劇烈，主要副作用有皮膚萎縮、色素脫失、毛細(xì)血管擴(kuò)張、婦女月經(jīng)失調(diào)、注射部位破潰或鈣化等。總的來說，這是一個相對安全、有效的治療方法，而且常常是作為一線療法。

25-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶（5-FU）是具有抗代謝作用的嘧啶類似物，可通過抑制DNA合成而使細(xì)胞凋亡，常用于癌癥化療中。5-Fu不可逆地抑制胸苷酸合酶，耗竭DTMP，抑制DNA合成，從而抑制成纖維細(xì)胞的生長增殖及其合成膠原的能力，并降解膠原總量，同時也能抑制瘢痕局部血管的增生，達(dá)到治療瘢痕疙瘩的目的[5]。Fitzpatrick于1999年首次報道了應(yīng)用5-FU成功地治療病理性瘢痕的臨床研究，大量的隨機(jī)對照實驗證明了其療效是確切的[6]。Kontochristopoulos等[7]單獨用5-FU治療瘢痕疙瘩的有效率為85%，治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為47%。Sadeghinia[8]在一個雙盲、隨機(jī)對照試驗中發(fā)現(xiàn)，分別在4、8、12、20、28、36、44周觀察瘢痕疙瘩的搔癢感、高度、硬度等指標(biāo)，結(jié)果表明5-FU組效果優(yōu)于類固醇激素組。國外文獻(xiàn)中，5-Fu的濃度均較高，單獨用藥的濃度通常在40～50 mg/ml[6]。劉偉等[9]采用低濃度5-Fu（2～4 mg/ml），減少了不必要的損傷。近年來，臨床上常用5-FU聯(lián)合手術(shù)切除、激光、皮質(zhì)類固醇激素、放療，效果更加確切。5-FU相關(guān)副作用，如：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝腎功損害還需在今后的研究中納入盡可能的大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照實驗，并盡可能建立長期的隨訪，以便獲得更高質(zhì)量、更充分的臨床證據(jù)以此來更全面地對其療效及不良反應(yīng)做出更客觀的分析。

3咪喹莫特

5%咪喹莫特，外用免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，其通過Toll樣受體-7誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IFN-A、TNF-A、IL-12等細(xì)胞因子，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)識別病毒感染和腫瘤存在，最終消除相關(guān)病損[10]。已被批準(zhǔn)用于治療光化性角化病、淺表基底細(xì)胞癌和生殖器疣。隨著其研究的深入，近年來發(fā)現(xiàn)在病理性瘢痕的治療方面也有著顯著的療效。它能直接刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，活化天然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞等并調(diào)節(jié)局部細(xì)胞因子的合成和釋放，增強瘢痕膠原酶活性，減少成纖維細(xì)胞的合成及引起細(xì)胞凋亡，從而起到抗纖維化、抗瘢痕作用。其常常與手術(shù)或激素封閉治療相結(jié)合，Kaufman等[11]應(yīng)用5%咪喹莫特治療瘢痕疙瘩切除術(shù)后13例,外用持續(xù)8周,半年后隨訪11例無1例復(fù)發(fā),遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單一手術(shù)復(fù)發(fā)率。Patel等[12]成功應(yīng)用5%咪喹莫特預(yù)防耳垂瘢痕疙瘩切除術(shù)后復(fù)發(fā)。楊頂權(quán)等[13]采用復(fù)方倍他米松注射液聯(lián)合5%咪喹莫特乳膏治療瘢痕疙瘩,3個月有效率為97.06%。但目前對咪喹莫特軟膏在預(yù)防瘢痕切除手術(shù)后復(fù)發(fā)中的臨床療效仍存在爭議，在最近的一項前瞻性、雙盲、安慰劑對照試驗中，20例瘢痕疙瘩切除術(shù)后以5%咪喹莫特乳膏治療，在6個月的隨訪中，瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)率與空白對照組缺乏統(tǒng)計學(xué)差異[14]。在Cacao[15]的研究中，9例瘢痕疙瘩患者中有8例復(fù)發(fā)。而且，有時還會出現(xiàn)副作用，如：炎癥，糜爛，色素脫失等。目前，咪喹莫特與病理性瘢痕關(guān)系的研究多集中在動物實驗，迫切需要前瞻性、大樣本的臨床實驗。

4 洋蔥提取物

洋蔥提取物通過抗炎、抗菌、膠原的再調(diào)整，加快膠原的降解，從而對增生性瘢痕起到治療作用[16]。目前認(rèn)為，洋蔥提取物中的黃酮（槲皮素和山柰酚）發(fā)揮主體作用，通過抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白的產(chǎn)生來減少瘢痕形成。Phan等[17]認(rèn)為槲皮素能有效阻止瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞的TGF-β1/Smad信號傳導(dǎo)通路。在德國最近出版的瘢痕指南中，含有洋蔥提取物的瘢痕膏可以用來治療活動期的增生性瘢痕和預(yù)防瘢痕切除術(shù)后的復(fù)發(fā)[18]。然而在有限的臨床試驗中，除了在瘢痕的顏色方面有所改善外，在瘢痕的高度和搔癢現(xiàn)象方面并沒有明顯的效果[19]。Zurada 等[20]研究認(rèn)為，洋蔥提取物與凡士林相比在瘢痕美觀方面并沒有明顯優(yōu)勢。

5A型肉毒毒素

由于傷口周圍的皮膚張力是瘢痕增生形成的重要原因，近年來有人嘗試應(yīng)用A型肉毒毒素對傷口周圍注射，麻痹傷口周圍肌肉，減少張力來促進(jìn)傷口愈合，減少瘢痕增生[21]。研究證實，A型肉毒毒素對瘢痕的增生攣縮有抑制作用，能抑制兔耳增生性瘢痕的形成，抑制成纖維細(xì)胞的增殖活性，減少瘢痕組織中I、Ⅲ型膠原的合成，降低膠原I、Ⅲ比值[22-23]。臨床上，應(yīng)用其治療增生性瘢痕可以使癢痛癥狀減輕，而且可以使瘢痕萎縮變平[24-25]。肖志波等[26-27]研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1通過刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的膠原及其他基質(zhì)成分的沉積，抑制膠原酶，阻斷血纖維蛋白溶酶原抑制物，刺激成纖維細(xì)胞纖維化，從而促進(jìn)瘢痕形成。A型肉毒毒素能夠改變成纖維細(xì)胞的基因表達(dá)水平，能夠上調(diào)S100A4基因，降低TGF-β1,VEGF,MMP-1,PDGFA，從而抑制瘢痕增生[28]。Robinson等[29]研究發(fā)現(xiàn)，12例瘢痕疙瘩患者經(jīng)過1.5年、20～100IU不等的局部A型肉毒毒素注射后，有3例患者出現(xiàn)了瘢痕疙瘩周邊組織的復(fù)發(fā)和皮膚萎縮，9例患者在瘢痕疙瘩大小、顏色、搔癢感等方面有明顯的改善。雖然目前關(guān)于A型肉毒毒素治療瘢痕的研究已取得很大成就，但是深入研究A型肉毒毒素對病理性瘢痕的影響仍然很重要，一個隨機(jī)、雙盲、前瞻性的研究迫在眉睫。

6中藥

近年來，國內(nèi)外學(xué)者開始意識到中醫(yī)中藥在防治增生性瘢痕方面有著巨大的前景，并做了大量的實驗研究。防治增生性瘢痕的中藥及其制劑主要有單味中藥、中藥提取物、中藥制劑等。中藥對瘢痕的防治有著久遠(yuǎn)的歷史,對其機(jī)制也有獨特的認(rèn)識,認(rèn)為它主要由氣血壅滯、經(jīng)絡(luò)痹阻、痰濕搏結(jié)或三者相輔相成所致,治療上主要以活血化瘀、軟堅散結(jié)為主。其中丹參酮、積雪草苷是目前研究比較深入的。陳剛等[30]研究發(fā)現(xiàn)以不同濃度丹參酮ⅡA的培養(yǎng)液（分別為0μg/mL、50μg/mL、100μg/mL和200μg/mL）對體外培養(yǎng)的瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，在不同時間點觀察成纖維細(xì)胞的增殖活性、早期凋亡率及細(xì)胞周期的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)200μg/mL組干預(yù)72h時,增殖抑制率最高，由此認(rèn)為丹參酮IIA具有抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡并阻滯細(xì)胞周期的作用，且干預(yù)效果存在濃度依耐性及時間依耐性。轉(zhuǎn)化生長因子-1（TGF-β1）被認(rèn)為是瘢痕疙瘩中最關(guān)鍵的促纖維化細(xì)胞因子，TGF-β1主要通過下游的Smads家族傳遞信號，它將TGF-β1受體激活后的信號從胞漿傳遞到細(xì)胞核內(nèi),作用于相應(yīng)的靶基因發(fā)揮作用。可以推測,阻斷成纖維細(xì)胞內(nèi)Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能防止TGF-β1的病理性作用,達(dá)到抑制瘢痕增生的目的。潘氏等[31]研究發(fā)現(xiàn)積雪草苷抑制瘢痕增生主要通過增加I-Smad轉(zhuǎn)導(dǎo)信號Smad7的表達(dá),抑制TGF-β的病理性作用,使成纖維細(xì)胞增殖受阻而發(fā)揮作用。張濤等[32]發(fā)現(xiàn)積雪草苷通過降低TGF-β1mRNA表達(dá)和增加TGF-β3mRNA的表達(dá),引起TIMP1表達(dá)明顯減少,從而MMP1/TIMP1相對比例增加,達(dá)到促進(jìn)Ⅰ型膠原降解,減輕瘢痕增生的作用。近年來，對中藥提取物的研究越來越深入，為了研究中藥醇提物與瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原蛋白、MMP1及VEGF表達(dá)的關(guān)系，趙慶利等[33]通過自制中藥醇提物（全蝎、蚤休、丹參、生乳香、浙貝母、生甘草）來干預(yù)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在自制中藥醇提物的作用下，成纖維細(xì)胞中Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)減弱，MMP1表達(dá)增強，VEGF表達(dá)呈雙向性改變；在2000μg/ml中藥醇提物作用120h時，成纖維細(xì)胞增殖顯現(xiàn)出持續(xù)地被明顯抑制狀態(tài)，成纖維細(xì)胞培養(yǎng)液中LDH活性顯著增加，這表明存在有細(xì)胞膜受損、LDH外釋的現(xiàn)象，這提示我們自制中藥醇提物可能通過抑制成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞毒性作用等而發(fā)揮治療瘢痕疙瘩的作用[34]。何淑芳等[35]通過一系列的研究發(fā)現(xiàn)：復(fù)方芪參提取物（CASE）抗瘢痕疙瘩的作用機(jī)制，可能主要是干擾TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并可能通過調(diào)控MAPK通路間接影響TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，經(jīng)由不同途徑、作用于多個靶點，共同發(fā)揮抗瘢痕疙瘩的作用。目前防治病理性瘢痕的中藥較多，均有其利弊。單味中藥優(yōu)點在于其使用方法簡單、易于操作，缺點是中藥成分復(fù)雜，無法具體研究每個成分的作用；中藥提取物優(yōu)點在于可以明確其具體成分的作用機(jī)制，缺點在于其提取過程復(fù)雜，難于臨床實際應(yīng)用；中藥制劑的優(yōu)點在于作用效果確切，但其由于中藥種類較多，無法進(jìn)行各中藥間的對照研究。因此，在以后的工作中，結(jié)合各自的優(yōu)點，提高制作工藝，病理性瘢痕的防治必將取得更大的進(jìn)步。

7血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

2004年，Steckelings[36]首先提出了在皮膚中存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angioten sionsystem,RAS),皮膚是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的靶器官之一。近年來發(fā)現(xiàn)AngⅡ在機(jī)體組織纖維化疾病中也扮演著重要角色，它不僅對多種組織的間質(zhì)細(xì)胞有促增殖作用，也能引起細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，從而導(dǎo)致纖維化的發(fā)生。劉宏偉等[37]發(fā)現(xiàn)在增生活躍的瘢痕組織中ACE在角質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)明顯增加,ELISA法檢測結(jié)果也顯示AngII產(chǎn)生也明顯增加；隨著瘢痕組織逐漸成熟，ACE表達(dá)強度下降,AngII產(chǎn)生也明顯減少。ACE表達(dá)和AngII產(chǎn)生的這種變化規(guī)律提示AngII可能在皮膚組織瘢痕形成和成熟過程中起作用。最近的研究表明，AngII能夠刺激I型膠原在皮膚成纖維細(xì)胞中的表達(dá)，這一結(jié)果提示AngII參與了皮膚傷口的愈合[38]。用兔耳外傷性皮膚早期增生性瘢痕模型進(jìn)行維拉帕米治療的實驗研究,證實局部注射維拉帕米可降低瘢痕內(nèi)膠原含量,導(dǎo)致增生性瘢痕萎縮[39]。鈣拮抗劑通過多種途徑對瘢痕發(fā)揮作用,其應(yīng)用于病理性瘢痕的治療,為臨床應(yīng)用提供了一種新思路、新途徑。但是關(guān)于鈣拮抗劑作用瘢痕的機(jī)制以及其是否具有預(yù)防瘢痕增生等新用途有待進(jìn)一步的研究證實。

雖然目前治療病理性瘢痕的藥物較多，但是如何合理選擇和應(yīng)用是目前臨床上最大的問題，這需要根據(jù)患者的自身條件和需求,結(jié)合多種治療方法從而制訂最佳的治療方案,達(dá)到對病理性瘢痕的最佳治療效果。

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[收稿日期]2014-04-12[修回日期]2014-05-08

編輯/李陽利