HIV/HCV合并感染的相互影響及抗病毒治療研究進展

馮理智，蔡衛平，胡鳳玉

HIV/HCV合并感染的相互影響及抗病毒治療研究進展

馮理智，蔡衛平，胡鳳玉

HIV和HCV具有相似的傳播途徑，主要為輸血/血制品、性接觸、母嬰垂直及靜脈注射吸毒等，因此HIV/HCV合并感染率高。HIV和HCV在體內有復雜的相互作用，使合并感染者的病程變化多樣，治療難度加大?，F將HIV/HCV合并感染后病毒間相互作用機制及臨床抗病毒治療的研究進展綜述如下。

HIV；丙型肝炎病毒；治療學

2013年底，據WHO和聯合國規劃統計，全球有3500萬人感染HIV，超過1.5億人感染HCV[1]。HIV和HCV具有類似的傳播途徑，HIV感染者中約有1/3合并HCV感染[2]。HIV/HCV合并感染已成為全球性的重要公共衛生問題。高效抗反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy,HAART）和抗HCV治療已經被證實可延緩合并感染者肝纖維化的進展以及減少終末期肝病的并發癥，聚乙二醇干擾素（pegylated interferon,Peg-IFN）和利巴韋林（RBV）（PR）聯合治療HCV，合并感染者獲得持續病毒學應答（sustained virological response,SVR）率明顯低于HCV單獨感染。肝病仍是目前HIV感染者非AIDS相關性死亡的一個主要原因[3]。

1 HIV感染對HCV感染疾病進展的影響及其作用機制

目前普遍認為，合并HIV感染對HCV感染自然病程造成諸多方面的影響，主要為以下幾點。

1.1 HIV對HCV載量和自發清除率的影響早在1993年，有報道稱HIV/HCV合并感染的血友病患者HCVRNA水平高于HCV單獨感染者[4]。對于HCV單一感染，急性感染后HCV自發清除率達20%，而合并HIV感染者只有5%～10%，尤其當患者處于較低的CD4+T淋巴細胞水平時[5]。HCV通過特異的CD4+T淋巴細胞的體液免疫清除，當合并HIV感染時，HIV主要感染并破壞CD4+T淋巴細胞，導致免疫細胞數量的下降和功能的抑制，降低了機體清除HCV的能力，導致HCV高病毒血癥狀態的持續存在，增加急性感染慢性化的幾率。Rider和Liu[6]發現HIV感染和HCV復制之間存在潛在的因果關系，HIV反式轉錄激活因子已被證實可升高人趨化因子（interferon-inducible protein,IP）-10（即CXCL10）的mRNA和蛋白表達水平，從而使HCV復制增加，而多項研究已證實IP-10水平的升高可作為HCV感染和HIV/HCV合并感染預后不良的指標[7]。此外IP-10水平升高與IFN/RBV抗HCV治療反應不佳密切相關[8]。因此，HIV合并感染導致的HCV自發清除率下降的機制是多方面的，包括通過破壞機體免疫細胞和HIV蛋白對機體固有免疫的影響。

1.2 HIV對肝組織的影響研究表明HIV/HCV合并感染者即使在完整抗反轉錄病毒治療的控制下，丙型肝炎（丙肝）肝纖維化的進程仍會加速，合并HIV的丙肝發展為肝硬化、肝衰竭和原發性肝癌的速度加快[9]。泰國一項研究發現，66.7%的HIV/HCV合并感染者已發生大面積肝纖維化（肝臟硬度值＞7.5kPa），而HCV單一感染者只有41.0%[10]。Chen等[11]認為HIV感染機體后造成細胞免疫障礙，與HIV對胃腸道和肝臟的直接影響共同導致患者肝臟炎癥和纖維化程度增加。Mastroianni等[12]認為肝纖維化是通過HIV病毒蛋白和趨化因子受體5的相互作用誘導對肝星狀細胞和肝細胞的直接影響；另一方面，可以通過HIV的免疫激活、免疫功能低下及缺陷、微生物移位或抗反轉錄病毒藥物的毒性作用等一些間接的機制加速肝纖維化。研究顯示，HIV感染肝星狀細胞和肝細胞后，產生活性氧，并導致單核細胞趨化蛋白-1、基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1和1型膠原蛋白等的增加，為肝纖維化提供細胞外基質的成分，并且增加轉化生長因子-β1的產生，可促進纖維化和增加HCV復制[13]。因此，HIV加速丙肝肝纖維化是通過多種機制協作的，至于哪種機制占優勢目前尚不明確。

2 HCV感染對HIV自然病程的影響及其作用機制

HCV對HIV自然病程的影響目前尚有爭論，多數研究表明丙肝不加速HIV感染疾病進展。Rockstroh等[14]研究表明HCV對HIV疾病進展無影響，僅發現合并感染者的肝病相關死亡風險比HIV單純感染者增加了9倍。肖寒等[15]研究未發現HIV/ AIDS組和HIV/HCV合并感染組CD4+T淋巴細胞絕對計數的明顯差異，也提示合并HCV感染對HIV疾病進程可能無明顯影響。其他研究認為HCV的某些病毒蛋白可能對HIV的復制存在抑制作用。然而，最近研究表明合并HCV感染可能影響HIV感染過程，加速AIDS病程，并造成肝功能和免疫系統損傷，降低HAART療效，增加HAART相關肝毒性發生的幾率[16-18]。孫洪清等[17]研究發現，HIV/HCV組CD4+T淋巴計數明顯低于HIV組（P＜0.01），HIV RNA明顯高于HIV組（P＜0.01），顯示合并感染加速HIV疾病自然進程。在伊朗南部進行的大型隊列研究有1338例HIV感染者參與，平均隨訪43.48個月，HIV/HCV合并感染組和HIV單純感染組的平均生存時間分別是163.8和194.8個月（P＜0.039），同時發現HCV陽性比HCV陰性患者的死亡率增加2.3倍，同樣提示HCV感染增加了AIDS相關死亡[18]。對HAART后免疫功能恢復能力進行回顧，來自8項不同試驗，涉及6216例的薈萃分析清楚地表明，HIV/HCV合并感染的免疫重建幅度比HIV單純感染慢[16]。HCV感染惡化AIDS患者的病情、增加AIDS并發癥與AIDS相關死亡的機制不明確，可能的機制包括：①HCV激活CD4+T和CD8+T淋巴細胞，增強HIV復制，加速T細胞凋亡導致免疫系統的嚴重缺陷[19]；②HCV降低HAART后的CD4+T淋巴細胞恢復能力[20]。另外，Ramirez等[21]研究發現已行HAART的HIV感染者血清IP-10升高，同時也證實了IP-10能抑制T細胞功能，持續暴露IP-10會導致CD4+T和CD8+T淋巴細胞分泌IFNγ，減少其他細胞因子，更重要的是T細胞的增殖減少。而一些研究證實IP-10和HCV密切相關，由此不排除HCV通過調節IP-10等細胞因子產生加速HIV感染的臨床過程，影響HAART療程[7，22]。

3 HIV/HCV合并感染的抗病毒治療

雖然HIV/HCV合并感染加劇HAART中相關肝毒性的風險，但研究表明接受HAART的患者纖維化進展較慢，獲益遠遠大于風險[23]。HAART通過減少肝臟壞死性炎癥、抑制肝臟HIV復制或減少促炎因子以減緩肝臟疾病進展。Operskalski和Kovaes[3]報道HIV/HCV合并感染者不管抗HIV或抗HCV治療都可降低發病率和病死率。因此對于合并感染者來說，HAART和抗HCV治療重要且有效。

3.1 抗病毒治療時機對于HIV/HCV治療順序的選擇國內外尚有爭論，但是一般不建議同時進行，大多數學者認為應根據CD4+T淋巴細胞計數決定先HAART還是抗HCV治療。一項國內研究認為CD4+T淋巴細胞計數＞200個/mm3是HIV/HCV合并感染者抗HCV治療的最佳時機，其療效和單純丙肝患者相近[24]。國家衛生計生委2014年修訂的AIDS患者免費抗病毒治療標準為：急性感染期時，無論CD4+T淋巴細胞計數多少均推薦治療；無論處于WHO規定的任何分期，當CD4+T淋巴細胞≤500個/mm3時，建議治療（CD4+T淋巴細胞≤350個/mm3者優先治療，患者有治療意愿可保證良好的依從性）[25]。歐洲AIDS臨床學會（European AIDS Clinical Society,EACS）2014年建議，合并HCV/HIV感染者當CD4+T淋巴細胞計數≤500個/mm3均應開始治療；CD4+T淋巴細胞計數＞500個/mm3須考慮治療；當HCV感染發現于HIV感染早期（在HAART開始前），則建議進行抗HCV治療[26]。2014年5月美國衛生與公眾服務部最新的治療指南推薦：無論CD4+T淋巴細胞計數多少，一般首先啟動HAART來延緩肝臟疾病進展以及增加CD4+T淋巴細胞計數；而對于未行HAART且CD4+T細胞計數＞500個/mm3的患者，建議推遲治療，直到抗HCV治療完成；同樣指出HIV和HCV同時治療是可行的，但應考慮到大量的藥物負擔、藥物相互作用和疊加藥物毒性使治療復雜化，抗HCV治療應該在評估慢性丙肝疾病階段的基礎上考慮可行性，對于無或輕度肝纖維化的患者，可以選擇推遲抗HCV治療[27]。從各大指南推薦及基于較多證據，證實未治療的HIV感染和未控制的病毒血癥與負性事件風險的增加（包括病死率、進展至AIDS的風險及非AIDS相關性疾病風險的升高等）有關，均建議CD4+T淋巴細胞計數高時即開始HAART，同時結合患者的臨床情況進行個體化治療。

3.2 抗病毒治療方案

3.2.1 需抗HIV治療的合并感染者對于伴慢性丙肝的HIV感染者，最常推薦的骨干抗病毒藥物是恩曲他濱和替諾福韋酯，第3種藥物建議依非韋倫、拉替拉韋或低劑量利托那韋激動后劑型的蛋白酶抑制劑（protease inhibitors,PIs）。當同時PR進行抗HCV治療時，應加強隨訪和肝功能監測。其他三線藥物推薦奈韋拉平和馬拉韋羅，僅在特殊情況下使用，肝病患者須特別注意。肝硬化患者應根據Child-Pugh分級評估肝功能失代償的狀態，因為B和C級患者可能要調整或避免使用經肝代謝的抗反轉錄病毒藥物，如與肝脂肪變性相關的核苷類反轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs），如司他夫定（d4T）、去羥肌苷（dd I）或齊多夫定（AZT）[28]，與非肝硬化門靜脈高壓癥相關的ddI，與肝毒性相關的克力芝等[29]。Loko等[30]發現抗反轉錄病毒藥物可能通過累積的肝臟毒性加速合并感染者肝纖維化進展。EACS 2014年指南提示：HIV/HCV合并感染者中斷HAART將使AIDS相關或非相關事件的發生風險升高，尤其是非AIDS相關事件[26]。因此，對于合并感染者，當HAART時應盡量避免肝毒性藥物的使用，降低終末期肝病的發病率以及因肝損傷而中斷HAART的風險。

3.2.2 需抗HCV治療的合并感染者在過去10年中，抗HCV的標準治療是PR聯合方案。目前療效最佳的治療方案是PR┼直接抗病毒藥物（directacting antiviralagents,DAAs）的三聯療法，特別在初治基因1型和既往標準治療失?。ú糠謶鸺皬桶l，不包括無應答）患者。EACS推薦：Peg-IFN 2a（180μg）每周1次皮下注射或Peg-IFN 2b（1.5μg/ kg）每周1次皮下注射，聯合RBV 1000mg（體重≤75 kg）或1200mg（體重＞75 kg）。常規檢測血常規和肝功能（每2～4周1次）、HCV RNA（4、12、24、48、72及結束后24周）、甲狀腺功能（每12周1次）和免疫狀態CD4+T淋巴細胞計數（每12周1次）。療程取決于治療前病毒載量、基因型及早期病毒學應答等[26]（圖1）。

考慮是否行抗HCV治療首先要對其益處和風險進行評估，除CD4+T淋巴細胞計數外，預測SVR率也是一個重要參考指標?？笻CV治療應答的預測因素有HCV基因型、基線血清HCV RNA、肝纖維化分期、快速病毒學應答、早期病毒學應答和IL-28基因多態性等。在這些因素中HCV基因型是已知預測SVR率最強的，對決定治療持續時間發揮了相當大的影響。全基因組關聯分析確定HCV基因1型患者的IL-28B基因（編碼IFNλ3）附近的單核苷酸多態性與HCV自發和治療誘導清除緊密聯系[31]?；?項基線變量普羅米修斯指數（HCV RNA、HCV基因型、用彈性測定法確定肝纖維化程度和IL-28B基因型）可作為PR治療HIV/HCV合并感染后是否能獲得SVR的特異性預測因子，其他如胰島素抵抗也可作為獲得SVR的陰性預測因子[26]。

圖1 抗HCV療程Figure 1 Duration of HCV treatment

3.2.3 需抗HCV和抗HIV治療的合并感染者當抗HIV和抗HCV聯合治療時，抗反轉錄病毒治療方案的選擇應以抗HCV方案為指導，考慮潛在的藥物相互作用及藥物重疊毒性，應注意RBV與NRTIs（如AZT和d4T等）的相互作用和不良反應。RBV是一種嘌呤核苷類似物，可降低DNA合成并改變陰離子間隙。多個臨床數據顯示，同時使用NRTIs和RBV發生線粒體毒性的風險較高，尤其是dd I、d4T和AZT[28-29]。AZT和RBV聯合應用時，會出現終止治療和貧血相關性RBV減量，導致SVR率低，故該組合應盡量避免；如果PR聯合1種HCV第一代非結構蛋白3/4A（nonstructured serine-protease 3/4A,NS3/4A）PIs，貧血風險會迸一步增大，在該組合中AZT必須避免應用。阿巴卡韋的使用一直存在爭議，它曾經被認為與RBV存在競爭性抑制作用，其在某些情況下與降低HCV對PR的應答率有關，但后來的研究發現并無此關聯[32]。

4 DAAs

對于HCV基因1型患者，PR治療獲得SVR率為40%～50%，而合并HIV感染者僅為14%～29%，且不良反應明顯，新藥的研究和開發上市需求迫切[33]。自從2011年第一代PIs的上市，近幾年源源不斷DAAs新藥臨床研究結果的公布以及DAAs新藥的陸續上市，開啟了丙肝治療的新時代[34]。

DAAs主要分為NS3/4A PIs、NS5B多聚酶抑制劑及NS5A抑制劑等。2011年，第一代DAAs靶向作用于HCV NS3/4A的2種PIs（telaprevir和boceprevir）獲準聯合PR用于基因1型HCV感染的優化治療。這2種藥物可使初治患者的SVR率增加30%[35-36]。在經治患者中獲益更大，在復發、部分反應、無應答患者中SVR率分別增加了50%～60%、40%～45%、25%[37-38]。初治或經治復發、部分應答和無應答患者中均能觀察到三聯治療優于雙聯治療。

Sofosbuvir（SOF）是HCV特異性NS5B聚合酶的核苷抑制劑，于2013年12月獲美國食品藥物監督管理局新藥批準，用于成人HCV感染的治療。SOF對全基因型HCV感染均有效，SVR率高，迎來抗HCV治療“無干擾素”時代。2014年4月，歐洲肝臟研究學會（European Association for the Study of the Liver,EASL）指南推薦：①基因1、4型，SOF（400mg/d）聯合PR治療12周或聯合RBV（針對不耐受或不適合IFN治療的患者）治療24周；②基因2、3型，建議采用SOF┼RBV治療12周，肝硬化和（或）經治患者也可加用IFN，療程延長至16周或20周；③基因3型患者還可應用SOF┼daclatasvir初治12周，經治24周[39]。2013年底，新一代的NS3/4A蛋白酶抑制劑simeprevir（SMV）在北美批準上市，聯合PR用于基因1型HCV感染成人患者代償性肝臟疾病（包括肝硬化）的治療。EASL推薦：SMV┼PR治療12周，對于初治和復發（包括肝硬化）患者應追加PR治療12周（總療程為24周）；對于之前部分應答及無應答（包括肝硬化）患者，則應追加PR治療36周（總療程為48周）[39]。Daclatasvir是一種強效的泛基因型NS5A復制復合體抑制劑，2014年8月27日獲歐盟批準，聯合其他藥物用于所有基因1～4型慢性丙肝成人患者的治療。

隨著近年來的一系列研究表明，DAAs具有特異性強、療程短、不良反應小及可口服等優點，初治患者的SVR率幾乎達到了93%～100%，可得到臨床徹底治愈。在不遠的將來，還會有許多抗HCV的新藥進入臨床試驗，為治療丙肝提供更有效、更安全的手段。

5 總結與展望

HIV/HCV合并感染對疾病的不良影響體現在諸多方面，HIV感染不僅會降低HCV的自然清除率、增加HCV復制，而且加快HCV感染者的疾病進程，使進展到肝硬化及肝癌等肝臟相關疾病的時間縮短等。但HCV對HIV自然進展是否有影響仍有爭議，初步證據顯示HIV/HCV合并感染可加快HIV的自然病程。合并感染對疾病進展相互影響的致病機制十分復雜，進一步研究這2種病毒之間的相互作用對新治療策略的制定至關重要?？笻CV標準治療方案對HIV/HCV合并感染者的SVR率低，慶幸的是近年來對DAAs的研究發展迅速，處于臨床試驗階段的DAAs有50多種，使“無干擾素”抗HCV治療逐漸成為可能，有望實現丙肝的可治愈目標。

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（2014-09-18收稿 2014-10-24修回）

（責任編委 王永怡 本文編輯 陳玉琪）

Research progress of interactions between HIV and HCV and antiviral therapy in co-infected patients

FENG Li-zhi,CAIWei-ping*,HU Feng-yu
Department of Infectious Diseases,Guangzhou Eighth People's Hospital,Guangzhou,Guangdong 510060,China
*

,E-mail:caiwp@163.net

HIV and HCV frequently coexistbecause of their similar routes of transmission.Both viruses aremainly transmitted by exposure to contaminated blood or blood products,sexual contact,mother-to-child transmission and intravenous drug use.HIV/ HCV co-infection rate ishigh.There are complex interations ofHIV with HCV andmultiple disease courses in the co-infected patients. So they are more difficult to be treated.The authors describe the progress of the interactions of HIV and HCV and antiretroviral treatment in HIV/HCV co-infected patients.

HIV;helatitis C virus;therapeutics

R373.51

A

1007-8134(2014)06-0333-05

國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10001003-003）；廣州市科技計劃項目（201300000092）

510060，廣州醫科大學附屬廣州市第八人民醫院感染科（馮理智、蔡衛平、胡鳳玉）

蔡衛平，E-mail:caiwp@163.net