AIDS抗病毒藥物的不良反應

王輝，周伯平

·專題綜述·

AIDS抗病毒藥物的不良反應

王輝，周伯平

目前已有超過25種抗HIV藥物在臨床使用，盡管抗病毒藥物的耐受性和安全性在不斷完善，但藥物不良反應仍然是影響AIDS患者服藥依從性及導致抗病毒治療失敗的重要原因，了解藥物不良反應尤為重要。隨著抗病毒治療新藥的涌現，服用新藥引起的不良反應尚須進一步觀察。

獲得性免疫缺陷綜合征；抗逆轉錄病毒治療，高效；抗病毒藥

1987年第一種抗反轉錄病毒藥物齊多夫定（AZT或ZDV）問世，但并沒有為AIDS患者帶來明顯的益處，這種核苷類反轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs）雖然對HIV復制起到一定的抑制作用，但是幾乎所有服藥者在治療12周后出現病毒反彈。之后，又有幾種新的NRTIs進入臨床，使用2種NRTIs聯合治療可加強抗病毒作用，且療效維持時間更長，但是仍不能長期維持療效。20世紀90年代中后期抗病毒治療進入一個新時期，隨著蛋白酶抑制劑（protease inhibitors,PIs）的應用，1種PIs┼2種NRTIs聯合療法具有非常強大的抗病毒作用，可使HIV RNA在血漿中檢測不到，且可長期維持療效，這種合理有效的聯合用藥被稱為高效抗反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy,HAART）。隨后經過多年的實踐證明，一些不包括PIs的組合，如1種非NRTIs（non-NRTIs,NNRTIs）┼2種或3種NRTIs［其中必須包括阿巴卡韋（abacavir,ABC）］，或1種整合酶抑制劑（integrase inhibitors,INSTIs）┼2種NRTIs也可達到相同或相似效果。HAART的出現將AIDS這個“世紀絕癥”轉變為可防可治的慢性病。目前，臨床已有超過25種針對HIV各個階段的不同類型的藥物，抗病毒治療組合也向毒性更低、效果更好、服用更方便、服用次數更少的方向發展。當前在發達國家，抗病毒治療組合一線藥物推薦2種NRTIs┼1種NNRTIs或PIs或INSTIs，而發展中國家的一線方案則推薦2種NRTIs┼1種NNRTIs[1]。盡管抗病毒藥物有良好的耐受性及安全性，但用藥后產生不良反應的報道也較常見，有時藥物不良反應是導致患者服藥依從性差及治療失敗的重要原因。目前，有些抗病毒藥物因其不良反應已逐漸退出治療組合（如司他夫定、地丹諾辛和茚地那韋），而與此同時，有些新上市藥物的不良反應因應用時間有限還不能完全了解［如德特格韋（dolutegravir）］。但無論何種藥物組合均有其優缺點。在長期臨床用藥中應權衡利弊，根據患者的實際情況選擇合理方案。

1 抗病毒藥物的分類及名稱（表1）

2 AIDS抗病毒藥物的不良反應

2.1 骨髓抑制骨髓抑制是服用AZT的常見不良反應，通常發生在服藥后的數周至數月，臨床表現為貧血（常常為大細胞性）及中性粒細胞缺乏。避免的措施為開始HAART前檢測血常規，勿與其他有骨髓抑制作用的藥物如更昔洛韋、利巴韋林及磺胺類藥物同時使用。并做好服藥后的隨訪檢查，定期監測血常規的變化情況。

2.2 心血管系統的不良反應HIV感染會增加心血管疾病（cerebrovascular disease,CVD）的風險，因此通過抗病毒治療（antiretroviral therapy,ART）降低病毒載量有助于減少HIV感染者并發CVD的風險。但是，ART又能增大患者出現心肌梗塞（myocardial infarction,MI）的風險，這種風險的增加與抗病毒藥物的種類有關[2]。有報道在服用PIs及NRTIs藥物ABC和dd I數年或數月后會增大MI或心血管事件發生的危險，發生率為3～6/1000[3]。吸煙、高齡、高脂血癥、高血壓、糖尿病家族史及有冠狀動脈疾病史的患者在ART后會增加CVD發生的危險。因此，患者在接受ART前應評估CVD的危險因子，根據具體情況選擇對脂代謝影響小的抗病毒藥物組合；ART后監測血糖和血脂；通過戒煙、減肥及運動改變生活方式。

表1 AIDS抗病毒藥物的分類與名稱Table 1 Names and classes of antiviral agents for AIDS

2.3 中樞神經系統不良反應有近50%的患者在服用EFV后會立即出現嗜睡、多夢、失眠、怪夢、頭暈、注意力無法集中、抑郁、幻覺、精神失常甚至自殺念頭，大多數癥狀會在服藥2～4周后減退或消失[4]。服藥前有精神疾患的患者應盡量避免使用EFV，研究顯示有些患者具有CYP2B6酶的基因多態性從而血藥濃度超高，藥物不良反應也較嚴重[5]。EFV應在睡前或睡前2～3 h服用，空腹服藥會降低藥物的血藥濃度，在服藥的前2～4周應避免從事機械操作。

2.4 消化道不良反應幾乎所有患者在服用AZT、dd I及PIs后都會出現不同程度的惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉等消化道不良反應。通常出現在治療的前2個月內，但大多數并不嚴重，可對癥處理，隨著時間的推移將逐漸好轉。服藥時如同時進食，可以減少某些消化系統的藥物不良反應，除非藥物有特別指出進食限制（如ddI和EFV應空腹服藥）。

2.5 肝毒性（藥物性肝炎及無癥狀的轉氨酶升高）

所有NNRTIs在服藥后的最初3個月、所有PIs在服藥后的數周至數月、大多數NRTIs在服藥后的數月至數年內以及進入抑制劑（又稱CCR5抑制劑）MVC在用藥后都會出現不同程度的肝損傷；使用NNRTIs出現的肝損傷往往伴皮疹和嗜酸性粒細胞升高，嚴重時還會引起肝衰竭；而使用NRTIs因其線粒體毒性，在導致肝損傷的同時常伴高乳酸血癥；TPV/r或其他PIs也能導致不同程度的肝損傷[6]。男性CD4+T細胞計數≥400個/mm3，女性CD4+T細胞計數≥250個/mm3的患者使用NVP會增加發生肝毒性的危險；另外合并慢性乙型肝炎、丙型肝炎、酒精成癮、基線轉氨酶升高及同時服用其他肝損傷類藥物的患者，應密切監測服藥后肝功能的變化，如轉氨酶升高超過正常5～10倍，應立即停藥，待肝功能恢復正常后更換其他類型的藥物組合，切勿再次使用同類肝損傷類藥物。

2.6 高脂血癥除ATV之外的所有PIs及d4T、EFV和NVP在開始服藥后的數周至數月后均可導致血脂升高。PIs會引起血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白（LDL）升高，其中LPV/r會引起TG單指標升高，所有RTV強化的PIs都有使LDL和TG升高的不良反應，只有ATV引起的高脂血癥程度較輕。而NNRTIs如EFV和NVP則會引起TC和LDL升高，伴輕度TG和高密度脂蛋白升高，血脂升高程度EFV＞NVP。NRTIs中d4T和AZT則會引起LDL、TC和TG升高，血脂升高程度d4T＞AZT＞ABC＞TDF。

研究顯示PIs中DRV和ATV相對較少引起血脂異常；而NVP對血脂代謝的影響低于ATV/r；使用Kivexa（ABC┼LAM）組合的患者血脂升高的幅度高于使用Truvada（TDF┼FTC）的患者；INSTIs中RAL和進入抑制劑MVC較少引起血脂異常[7]。

2.7 皮膚或全身超敏反應大約5%～8%的患者在服用ABC后1～6周內會出現超敏反應，臨床表現為高熱、播散性皮疹、精神萎靡、黏膜受損、頭痛和腹痛等，研究顯示HLA-B5701篩查陽性的患者發生ABC超敏反應的幾率較大[8]。抗病毒治療前應常規篩查HLA-B5701，陽性患者應避免使用ABC。注意對已發生過超敏反應的患者應避免再次使用ABC。

服用EFV和NVP（尤其是NVP）后也會引起皮疹，一般發生在治療開始的1～4周。如果是EFV導致的輕度皮疹，多數會在皮疹出現后3～5 d自動消失。而NVP引起的皮疹多較重，約1%的患者甚至會出現Stevens-Johnson綜合征[4]。出現重度皮疹的患者應立即停藥，待皮疹恢復后選用其他類藥物治療。

2.8 腎毒性HAART對HIV感染者的腎功能及慢性腎病發病率的總體作用至今仍存爭議，數項隊列研究已證實HAART對腎功能存在正面作用。事實上，引入新型抗反轉錄病毒藥物方案后病毒被持續抑制與慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）的發病率下降及腎小球濾過率評估值的顯著改善相關。然而，HAART本身可導致腎毒性作用，且HIV感染者如長期應用抗反轉錄病毒藥物可能通過數種發病機制導致腎功能不全的發生[9]。

PIs中IDV最常見與腎毒性反應相關，包括腎結石、小管內藥物沉積、結晶尿、排尿困難、血尿、腎絞痛、乳頭壞死、腎萎縮、急性間質性腎炎及急慢性腎功能衰竭。早在開始IDV治療后1周時即可發生，且在腎臟和尿道的任何結構處可能形成由IDV組成的尿結晶。接受IDV治療的患者中約20%存在結晶尿，其中有3%可進一步發展至腎結石[9]。可見與RTV、SQV和LPV/r治療相關的腎結石和急性腎損傷報道，但腎損傷的病因仍不十分明確。雖然在臨床研究中ATV不與尿石癥或結晶尿相關，但在接受ATV治療的患者中有數個腎結石及間質性腎炎的病例報道。

NNRTIs腎毒性的數據非常有限，因為在對照試驗中NVP、EFV和ETV通常表現出安全的腎臟特性。

NRTIs相關的腎毒性在臨床試驗中一般不常見，以NRTIs為基礎的治療可能導致線粒體毒性，20%～30%接受NRTIs治療的HIV感染者可因線粒體損傷而導致無癥狀性高乳酸血癥，在少數情況下也可導致嚴重的乳酸酸中毒和急性腎功能衰竭。

目前，TDF相關的藥物誘導的腎臟毒性反應引人注目，數篇病例報告及研究發現TDF治療可誘導潛在腎臟毒性反應，其中大多數包括伴Fanconi綜合征的近端腎小管病變及腎源性尿崩癥[9]。TDF是最常見的與Fanconi綜合征相關的抗反轉錄病毒藥物，Fanconi綜合征很可能導致鈣磷調節紊亂、急性腎功能衰竭和骨軟化癥及骨折。另外，對TDF臨床試驗的數據分析提示，腎小球濾過率輕度下降可能散在發生[9]。在接受TDF治療的患者中高齡、低體重、TDF血漿濃度高及同時合用ddI、APV或RTV加強的PIs，以及ABCC2基因多態性的患者CKD風險會明顯升高。因此應用TDF的患者應該考慮對腎功能和腎小管功能不全標記物進行長期監測，尤其是那些存在合并疾病（如之前已患腎臟疾病、高血壓及糖尿病）或存在致病因素（包括高齡和同時接受加強PIs或其他腎毒性藥物治療）的患者。

至今尚無證據表明融合抑制劑（T-20）、進入抑制劑（MVC）或INSTIs（RAL）存在潛在的腎毒性作用。

2.9 外周神經炎主要由NRTIs中的d4T、dd I和ddC引起，常發生在服藥后的數周至數月后，發病率為12%～52%[4]。臨床表現顯示為逐漸進展的過程，一開始患者會出現肢體末端感覺異常或麻木，繼而會出現雙足及小腿疼痛，然后逐漸進展到外周神經病變。上肢很少受累，部分患者可表現為乏力或虛弱。

2.10 胰腺炎服用dd I后會有1%～7%的患者出現胰腺炎不良反應，若ddI聯合d4T、TDF、利巴韋林和羥基脲應用時胰腺炎發病率會明顯升高4～5倍[4]。因目前dd I已退出臨床，由其引起的胰腺炎已少見。

2.11 脂肪代謝障礙脂肪代謝異常包括脂肪萎縮和脂肪沉積2個方面，是臨床上長期服用抗病毒藥物治療后常見的不良反應，通常在治療后的數月或數年后出現。

服用含有胸苷類似物的NRTIs（如AZT或d4T）會導致脂肪丟失，多發生在面部、四肢及臀部，這種現象會在更換其他NRTIs后得以部分恢復。而服用PIs和NNRTIs則會引起脂肪沉積，多發生在腹部、上背部、乳房及皮下組織，觀察性研究發現不同組合的抗病毒藥物引起脂肪沉積的可能性相似，更換藥物并不能使脂肪沉積的程度有所改變。

另有研究顯示服用EFV┼NRTIs較PIs┼NRTIs出現脂肪萎縮的危險性更高，分析原因是因為PIs能部分改善由NRTIs誘導的細胞凋亡，而EFV因能釋放更多炎性細胞因子或其線粒體毒性而增加NRTIs對脂肪細胞的毒性[10]。

避免選擇含有胸苷類似物的NRTIs可防止患者出現脂肪萎縮，而脂肪沉積是長期抗病毒治療后不可避免的不良反應。

2.12 骨質疏松及骨壞死到目前為止尚不清楚AIDS患者的骨壞死是抗病毒藥物的不良反應還是由HIV感染引起。AIDS進展期、糖尿病、高脂血癥、老年患者、酒精成癮及激素使用史都是骨壞死的危險因素，服用TDF和骨壞死的關系還有爭議。

有服用TDF和d4T后出現骨質疏松的報道，臨床也觀察到服用TDF能導致骨密度降低，發生率明顯高于健康人群[11-12]。骨質疏松一般在服藥后的數月至數年后出現，一般無癥狀，如骨痛即有發生骨折的危險。低體重、婦女、老人、吸煙、飲酒、性機能減退、甲狀腺功能亢進、使用激素及服用TDF都是發生骨質疏松的危險因素。

2.13 胰島素依賴及糖尿病超過3%～5%的AIDS患者在服用含胸苷類似物的NRTIs（如d4T或AZT）及一些PIs數周至數月后會出現胰島素耐受或糖尿病[4]。臨床上會出現多尿、煩渴、多食、疲勞、乏力及血糖升高等。有家族性糖尿病的患者應盡量避免選擇含有胸苷類似物的NRTIs。

2.14 乳酸酸中毒所有NRTIs都可能導致乳酸酸中毒，尤其是d4T、dd I和AZT，隨著d4T和dd I逐漸退出市場，抗病毒藥物引起的乳酸酸中毒臨床較少見，但一旦發生則有致命的危險。抗病毒藥物引起的乳酸酸中毒多發生在治療后的8～9個月，如患者出現無緣由的疲憊乏力、呼吸加快、惡心、嘔吐、腹痛、肌肉疼痛及體重減輕等癥狀時，須考慮乳酸酸中毒，并及時進行血乳酸濃度、動脈血pH值和血碳酸氫根離子的檢測。確診為乳酸酸中毒后須立即停藥。妊娠為高危因素，應避免給予含有胸苷類似物的d4T和dd I，并須密切監測血乳酸的變化。

2.15 出血PIs會誘發血友病患者發生皮下出血。有報道TPV/r會引起顱內出血，一般發生在用藥1年后，如果患者有中樞神經損傷、外傷性頭痛、近期接受過神經外科手術、高血壓、酒精依賴、同時服用抗凝及抗血小板因子類藥物（包括維生素E）及血友病，建議避免選用PIs[13-14]。

2.16 免疫重建炎性綜合征免疫重建炎性綜合征是在抗病毒治療后發生的因機體的快速免疫重建而對已存在的病原體的特異性免疫反應，可在抗病毒治療后的1～120 d內發生，發病率約16%[1]。免疫重建炎性綜合征通常發生于開始治療時CD4+T細胞計數較低且伴機會性感染的患者，這些機會性感染和腫瘤包括分枝桿菌（結核和非結核）、病毒（巨細胞病毒、皰疹病毒、HBV、HCV和引起進行性多發性腦白質病變的JC病毒）、真菌（隱球菌和念珠菌）以及腫瘤（卡波西氏肉瘤和淋巴瘤）。臨床表現為發熱、淋巴結腫大及原有感染在治療中加重或原先隱匿的感染出現。在較高的CD4+T細胞基數時開始抗病毒治療可減少免疫重建炎性綜合征的發生；治療前常規篩查機會性感染；對有機會性感染的患者應適當延遲開始抗病毒治療的時間。

經過全世界科學家近30年的不斷努力，抗反轉錄病毒藥物在療效和安全性方面都得到了改善，但在還沒有疫苗的情況下，預防及減少長期服藥后不良事件的發病率仍是主要方向[15-16]。

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（2014-08-26收稿 2014-09-30修回）

（責任編委 趙敏 本文編輯 陳玉琪）

Adverse reactions of antiretroviral agents for treatment of AIDS

WANG Hui,ZHOU Bo-ping
Department of Infectious Diseases,Shenzhen Third People's Hospital,Shenzhen,Guangdong 518112,China

More than 25 kinds ofantiretroviralagents have been approved in clinicaluse.Although the tolerability and safety of antiretroviral agents have improved substantially,adverse reactions remain one of the most common causes of medication noncompliance and treatment failure in AIDSpatients.So,it isofgreat importance to know quitewell the adverse reactions of antiretroviral agents for clinicians.As the novel antiretroviral agents continue to be approved in use,their adverse reactions should be observed further.

acquired immunodeficiency syndrome;antiretroviral therapy,highly active;antiviral agents

R512.91

A

1007-8134(2014)06-0369-04

518112，深圳市第三人民醫院感染科（王輝、周伯平）