普拉洛芬滴眼液制備工藝研究

劉福昌，雙立飛，劉京芳

(1石家莊科迪藥業有限公司，河北 石家莊 050091； 2河北省中醫藥研究院，河北 石家莊 050000)

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普拉洛芬滴眼液制備工藝研究

劉福昌1，雙立飛1，劉京芳2

(1石家莊科迪藥業有限公司，河北 石家莊 050091； 2河北省中醫藥研究院，河北 石家莊 050000)

目的：對普拉洛芬滴眼液處方和制備工藝進行合理選擇，制備出合格穩定的樣品。方法：以硼酸用作等滲調節劑，并與硼砂兼作緩沖劑；聚山梨酯-80為表面活性劑；依地酸鈉為金屬離子絡合劑；苯扎氯銨用作抑菌劑；二叔丁基對甲酚用作抗氧劑制備樣品。結果：確定人體等滲、刺激性小、溶解性好、外觀合格、性質穩定的溶液。采用合理的生產工藝，制備出質量合格的無菌外用滴眼制劑。結論：采用該工藝可得到起效迅速、作用時間長久、療效確切的安全制劑。

普拉洛芬滴眼液；處方； 制備工藝； 等滲液

普拉洛芬是Welfide公司(即原吉富制藥株式會社，現三菱制藥)開發的消炎藥物，1981年以商品名Niflan在日本上市，用于外眼及眼前部的對癥治療(眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、淺層鞏膜炎、虹膜睫狀體炎、術后炎癥)。研究證明，普拉洛芬是(-)-R-型異構體和(+)-S-型異構體以1∶1的比例構成的外消旋混合物，化學名稱為：2-(5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶-7-基)丙酸。普拉洛芬滴眼液為眼科用無菌制劑。通過處方選擇和制備工藝的選擇制備出人體等滲、刺激性小、溶解性好、外觀合格、性質穩定的滴眼液，使藥物起效迅速、作用時間長，療效確切。

1 處方選擇依據

1.1 上市樣品處方解析

參考上市樣品說明書，每1mL中含1mg普拉洛芬，其它添加物有硼酸、硼砂、聚山梨酯-80、依地酸鈉、苯扎氯銨，pH值為7.0～8.0，我公司采用相同濃度按1mg/mL的溶液濃度進行制備，并進行了穩定性考查(影響因素及加速試驗)，證明該處方穩定性良好、可操作性強，適于工業生產。

1.2 處方中各組分的作用

普拉洛芬為主藥；硼酸用作等滲調節劑，并與硼砂兼作緩沖劑；聚山梨酯-80為表面活性劑；依地酸鈉為金屬離子絡合劑；苯扎氯銨用作抑菌劑；二叔丁基對甲酚用作抗氧劑。

2 處方篩選

2.1 緩沖液選擇

參考普拉洛芬滴眼液說明書，其添加物中有硼酸、硼砂，pH值為7.0～8.0，故采用硼酸鹽緩沖液作緩沖劑，并采用硼酸調節滲透壓。選用硼酸鹽緩沖溶液(巴氏緩沖液)配制法中pH值7.60的配比(硼酸10.54g、硼砂2.865g蒸餾水加到1 000mL)FM-7J型冰點滲透壓計(上海醫科大學儀器廠)測得其滲透壓為170mOsm/L，為制得等滲溶液，采用硼酸17.5g、硼砂4.76g蒸餾水加到1 000mL，測得其pH值為7.57，滲透壓為281mOsm/L，基本等滲，暫采用該濃度進行試驗。

2.2 其它輔料用量確定

參考普拉洛芬滴眼液說明書，每1mL中含1mg普拉洛芬，其它添加物有硼酸、硼砂、聚山梨酯-80、依地酸鈉、苯扎氯銨，pH值為7.0～8.0，聚山梨酯-80(0.1%)、依地酸鈉(0.03%)、苯扎氯銨(0.025%)均采用常用濃度[1]， 按1mg/mL的溶液濃度進行制備。試驗方法：精密稱取1.751 6g硼酸、0.476 2g硼砂、0.100 3g聚山梨酯-80、0.029 9g依地酸鈉、0.025 1g苯扎氯銨及0.100 7g普拉洛芬置于100mL容量瓶中，加入蒸餾水適量使溶解并稀釋至刻度，制成1mg/mL的溶液，觀察不同溫度下存放溶液的情況。結果見表1。

表1 普拉洛芬滴眼液溶解試驗結果

由試驗結果可知，本處方所制備樣品外觀、pH值及滲透壓均符合規定，故暫采用該處方進行研究。

2.3 抗氧劑選擇

由于普拉洛芬穩定性較差，且該滴眼液pH值范圍為7.0～8.0，抗氧劑選用硫代硫酸鈉、二叔丁基對甲酚(BHT)、維生素C等進行處方設計，各處方見表2。

表2 普拉洛芬滴眼液處方組成

試驗方法：按處方制備1mg/mL的普拉洛芬溶液，于60℃、光照(4500LX)條件下考察10天后觀察外觀變化，并測定有關物質的變化情況。結果見表3。

根據測定結果，加入二叔丁基對甲酚(BHT)作抗氧劑的處方相對比較穩定，有關物質變化較小，因此暫選用處方3進行工藝研究。

表3 處方篩選考察10天試驗結果

2.4 微孔濾膜對主藥濃度的影響

結合生產實際，采用0.22μm微孔濾膜過濾除菌。依法制備1mg/mL的普拉洛芬溶液，用0.22μm微孔濾膜除菌過濾后檢測其含量變化，以確定主藥的投料量。試驗結果表明，普拉洛芬溶液經0.22μm微孔濾膜除菌過濾后，含量無明顯變化。

2.5 pH值范圍確定及影響因素考察試驗

根據普拉洛芬滴眼液說明書的pH值范圍，并結合實際需要,選擇本品的pH值范圍為7.0～8.0。并考察不同pH值下本品的穩定性。

影響因素試驗采用計劃用市售包裝進行考察，分別于光照(4500LX)、低溫4℃以及高溫40℃、60℃條件下放置10天，分別于第5、10天取樣進行外觀性狀、澄明度、pH值、含量及有關物質測定，與0天比較，考察本品的穩定性。

結果影響因素考察前后外觀、pH值均沒有明顯變化；含量和有關物質在光照、高溫60℃考察后稍有變化，其它條件無明顯變化，說明本品在該pH值范圍內基本穩定。

3 結果

制得產品的各項指標檢測結果，均符合質量標準項下的各項規定；經過加速試驗和長期穩定性試驗，本產品的穩定性均合格；本產品經臨床藥理學試驗對眼部無刺激，經患者使用幾乎無任何刺激性；本產品經藥效學試驗其抗菌效果迅速而有效，臨床用于治療外眼及眼前部的對癥治療(眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、淺層鞏膜炎、虹膜睫狀體炎、術后炎癥)。

4 討論

本產品在使用過程中無任何刺激性，首先與藥物的性質有關。另外，重要的是溶媒的選擇，要考慮溶解性、等滲和刺激性等方面的因素。使用硼酸緩沖液得到了等滲溶液，另外硼酸還有一定的抗菌作用。

[1] 劉國杰.藥劑學[M].第2版.北京：人民衛生出版社，1985.

(責任編輯：宋勇剛)

2014-03-17

劉福昌(1978-)，男，石家莊科迪藥業有限公司助理工程師，研究方向為藥品生產工藝。

TQ460.6

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1673-2197(2014)13-0027-02