重磅炸彈級農藥的中間體市場與開發

胡笑形

農藥是精細化工的一個重要領域。至今，全球研發的農藥品種已達幾十萬個，商品化的有600多個，相關中間體更是數以萬計。所以，今天重點討論重磅炸彈級農藥的中間體。

1 前言

1.1世界對農藥的剛性需求

由于世界人口不斷增加，到2050年將達到90億，從而不斷提高對糧食的需求；全球能源短缺，也需要消耗更多糧食來制造生物燃料，所以為了增加糧食，世界離不開農藥。世界和我國農藥工業的發展都證明了這一點。

2012年世界農藥市場總計537.32億美元，其中作物保護市場473.60億美元，非農用農藥63.72億美元。

我國是有13億人口的發展中國家，農業是國民經濟的基礎。農藥是防治農業病蟲草鼠害、保證農作物，特別是糧食優質、高產、豐收的重要生產資料。化學防治以其快速、高效、經濟和方便的特點，在有害生物的綜合防治體系中占有主導地位。我國農藥工業一直處于發展的態勢之中。世界和我國對農藥始終具有剛性需求。

2012年農藥總產量已達到354.9萬噸（折100%有效成分計），居世界第一。

1.2 非專利農藥在世界農藥市場中占有主導地位

2011年全球銷售超過5億美元的16個品種中，尚在專利保護期內的品種只有3個，專利過期的13個品種的總銷售達到127.3億美元，占農藥總銷售的28.92%。世界權威咨詢機構Phillips McDougall報道：2010年全球農藥市場總值383億美元，其中非專利產品的銷售占75%。預計到2023年，將有166個農藥化合物的專利過期，估計新增市場價值超過110億美元。非專利農藥市場的發展空間巨大，非專利農藥，特別是專利即將過期的農藥品種的開發一直是農藥工業發展的熱點與關鍵。

1.3 重磅炸彈級農藥在市場中的重要地位

現在把全球年銷售達到或超過5億美元的農藥稱為重磅炸彈級農藥。據2011年全球農藥品種的銷售統計，共有16個品種的銷售達到或超過5億美元，其中除草劑6個、殺蟲劑5個和殺菌劑5個，見表1。

16個品種的總銷售147.1億美元，占2011年440.15億美元的33.4%。16個品種的銷售就占全球農藥市場的三分之一，足見重磅炸彈級品種的重要地位。

1.4 農藥開發的關鍵在中間體

農藥屬于精細化工領域，農藥多為有機化合物，為了提高活性，同時又對環境友好，近年新農藥的發展方向為含氟、雜環、手性化合物，從而使農藥的化學結構越來越復雜。

往往一種農藥有多條合成路線，涉及多種中間體，而合成難度最大的也是中間體，只要關鍵中間體的技術突破了，農藥的合成也就基本成功了。所以可以說，抓住關鍵中間體的環節是開發新農藥的核心，也是調整我國農藥產品結構的根本。

2重磅炸彈級農藥的中間體市場與開發

在16個全球年銷售5億美元以上的品種中，19世紀90年代以后上市的9個，占56.25%，90 年代以前上市的7個，占43.75%。以除草劑居多，包括草甘膦、百草枯、2，4-滴、異丙甲草胺和乙草胺；殺蟲劑1個，毒死蜱；殺菌劑1個，代森錳鋅。現在主要討論90年代以后上市的品種。

在老品種中，如草甘膦的關鍵中間體雙甘膦、毒死蜱的關鍵中間體三氯吡啶醇鈉、乙基氯化物等，在我國都已經具有達到世界先進水平的技術，實現了萬噸級的工業化生產，產品暢銷國內外，在此不再重述。

2.1重磅炸彈級除草劑的中間體市場與開發

除草劑是全球銷售最大的一類農藥。最大特點是老品種當家。2011年全球銷售前10位的除草劑中，2000年以后上市的品種只有兩個；銷售超過5億美元的6個品種中，2000年以后上市的品種只有1個。6個品種的專利都已經過期。

現在選擇硝磺草酮和草銨膦作為重點品種分析。

（1）硝磺草酮

硝磺草酮（mesotrione）是捷利康（Zenaca，現屬Syngenta/先正達）公司在1982年成功開發第一個三酮類除草劑磺草酮（Sulcotrione）后開發的姐妹品種，于2002年上市，它的生物活性超過磺草酮10倍以上，具有更大的開發潛力與競爭性。

硝磺草酮的作用靶標為對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶（HPPD），主要用于玉米田苗前土表處理及苗后葉片噴霧，防除闊葉雜草和禾本科雜草。由先正達公司推向市場，于2001年在歐洲和美國登記，此后在全球大面積推廣。由于硝磺草酮具有殺草譜廣、活性高、用量少、環境相容性好、對哺乳動物和水生生物低毒、對玉米十分安全，以及對后茬輪作作物無藥害等特性，2011年全球銷售已經達到5.35億美元，在玉米田除草劑市場的地位僅次于草甘膦。

先正達公司持有的硝磺草酮專利已于2005年12月到期，雖然專利已到期，但先正達公司在很多國家都申請了該產品的行政保護。先正達于2005年在中國登記硝磺草酮并獲得7.5年的行政保護，于2012年8月到期，此后中國企業已經可以登記和生產銷售硝磺草酮，這為國內硝磺草酮的發展提供了良機。

2011年，先正達與拜耳合作開發了耐MGI除草劑（硝磺草酮、草銨膦和異噁唑草酮）的大豆，為硝磺草酮未來的發展又開發了新的應用領域。

硝磺草酮經過十多年的發展，已經在50多個國家登記，主要的消費市場包括美國、法國、巴西、德國、印度、阿根廷、南非等。

至今在我國登記的硝磺草酮原藥企業有11家，除了瑞士先正達作物保護有限公司和美國默賽技術公司外，國內企業9家，其中，3家企業登記的原藥含量達到98%。

目前，國外僅有先正達公司一家生產硝磺草酮，產能約3000噸/年，2012年的產量約2550噸。

硝磺草酮近年的全球銷售見表2。據專家預測，2012年將達到5.80億美元，2015年將達到6.50億美元。endprint

硝磺草酮的合成路線主要是以1，3-環己二酮和2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸為原料，經酰氯化、酯化和催化重排三步反應制得。現有工藝存在原料毒性大、催化劑活性差、產品收率低和三廢量大等問題。如酰氯化反應使用過量的氯化亞砜，產生二氧化硫和氯化氫等高毒高腐蝕性氣體，該尾氣難以分離和回收利用，對環境影響很大；反應溶劑多采用二氯乙烷和乙腈，中間處理繁瑣，乙腈難回收，不僅增加成本，而且對環境有危害；重排反應采用劇毒催化劑氰化鉀和丙酮氰醇，存在安全風險。為此，浙江上虞穎泰精細化工有限公司與浙江工業大學合作開發了硝磺草酮的清潔生產工藝，以2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸為起始原料，乙酸乙酯作溶劑，用雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）酰氯化得到2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酰氯，然后與 1，3-環己二酮縮合，再以6-氯嘌呤為催化劑，經重排得到硝磺草酮。

1，3-環己二酮

該中間體以間苯二酚為原料，經堿化、催化加氫和酸化重排獲得。

2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸

2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸以4-氯磺酰基甲苯為原料，先制成4-甲磺酰基甲苯，再氧化得到。

（2）草銨膦

草銨膦是1984年由赫斯特公司開發，1986年上市的滅生性除草劑，現在歸屬于拜耳作物科學公司。2003-2011年的全球銷售見表3。特別是近年，由于全球銷售最大的滅生性除草劑草甘膦的多年、大面積重復使用，導致抗性雜草加快、普遍發生；占全球除草劑銷售第二位的滅生性除草劑百草枯，近年也面臨國內外即將被禁限用的局面，因此世界市場給草銨膦提供了非常有利的發展機遇。

由于草銨膦的除草活性優于草甘膦，它可以用于抗草甘膦雜草的防除，而且，它不傷根，優于草甘膦；百草枯是一個具有特色的滅生性除草劑，但是，它有致命的弱點：沒有解毒藥。特別是水劑，在我國由于大量非生產性中毒、死亡事件，國家已經下令近年逐步禁用，到2016年徹底退出市場。草銨膦與百草枯一樣不殺根，是百草枯的最佳替代品種之一。為此，業內有人稱草銨膦是“草甘膦+百草枯”。

草銨膦市場看好的另一個重要因素是拜耳作物科學公司成功開發了抗草銨膦作物，并已在全球商業化種植。

草銨膦絕佳的市場機遇，引來了全球對草銨膦的重視和開發熱。首先，2013年拜耳作物科學公司已經決定投資5億美元在美國阿拉巴馬州莫比爾市（Mobile，Alabama）建造生產草銨膦的新工廠。預計在2015年第四季度投產。這是拜耳作物科學公司自成立以來最大的單一建設項目，新廠產能預計為6000t/a，從而使拜耳的草銨膦總產能達到1.15萬t/a。在中國也掀起了研發、上馬草銨膦的熱潮。到2013年10月15日止，我國草銨膦原藥登記企業已達15家。目前生產企業4家，在建、擬建裝置還有9套。

我們需要冷靜、全面地分析全球的草銨膦市場，避免盲目建設造成產能過剩。更重要的是要給自己合理定位，看看自己具有什么樣的技術水平，什么樣的產品質量與成本，有什么競爭優勢。

從目前國內研發、生產情況看，草銨膦工藝都沒有完全過關，與拜耳公司還有很大差距。可以說，最根本的差距還是在關鍵中間體上。

甲基二氯化膦

甲基二氯化膦是草銨膦的最基本的關鍵中間體。

甲基二氯化膦的合成路線主要有氣相法和液相法：氣相法由甲烷和三氯化磷直接合成，此工藝副反應和“三廢”均很少，但需要高溫（500-600℃）操作，難度大，危險性高，對設備要求嚴苛，目前只有拜耳公司實現了工業化生產；液相法由氯甲烷或碘甲烷和三氯化磷在三氯化鋁催化并低于150℃的條件下反應，雖然條件溫和，但原料成本高且容易造成嚴重污染。

近年國內甲基二氯化膦的研發單位有浙江工業大學、河北師范大學、江蘇揚農化工股份有限公司等。

研究開發甲烷、三氯化磷工藝的單位：河北師范大學、江蘇揚農化工股份有限公司（專利）、北京立博泰業科技有限公司等。

研究開發鹵代甲烷、三氯化磷工藝的單位：浙江工業大學、浙江新農化工有限公司等。

值得一提的是北京立博泰業科技有限公司采用甲烷、三氯化磷連續化工藝生產甲基二氯化膦，進一步與丙烯醛反應，制備草銨膦。

韓扶軍于2011年9月20日申請了一種生產甲基二氯化膦的固定床反應器的實用新型專利。

浙江工業大學也進行了非氰化鈉路線的草銨膦合成工藝研究。

甲基亞膦酸二乙酯

甲基亞膦酸二乙酯的合成工藝主要有兩種：

一是以甲基二氯化膦、乙醇為原料，經低溫酯化制得甲基亞膦酸二乙酯；

二是從三氯化磷與乙醇出發，先制備氯化亞磷酸二乙酯，再與甲基氯化鎂反應，制得甲基亞膦酸二乙酯。

產品純度97.5%，總收率40.3%

2.2重磅炸彈級殺蟲劑的中間體市場與開發

現在選擇新煙堿類和雙酰胺類殺蟲劑的重點品種進行分析。

2.2.1 新煙堿類殺蟲劑

新煙堿類殺蟲劑是近20年來開發、上市，并成為全球銷售最大的一類殺蟲劑。2011年，噻蟲嗪以10.70億美元的銷售超過吡蟲啉，成為全球銷售第一的殺蟲劑。吡蟲啉處于第二位，10.20億美元。

2009年，5個全球銷售1億美元以上的煙堿類殺蟲劑：吡蟲啉（9.50億美元）、噻蟲嗪（7.45億美元）、噻蟲胺（3.25億美元）、啶蟲脒（1.85億美元）和噻蟲啉（1.05億美元），年銷售共23.1億美元，占全球殺蟲劑銷售122.1億美元的18.92%。

2011年，6個全球銷售1億美元以上的煙堿類殺蟲劑：噻蟲嗪（10.70億美元）、吡蟲啉（10.20億美元）、噻蟲胺（4.05億美元）、啶蟲脒（2.05億美元）、噻蟲啉（1.12億美元）和呋蟲胺（1.10億美元）年銷售共29.22億美元，占全球殺蟲劑銷售118.33億美元的24.69%。2011年新煙堿類殺蟲劑的銷售比例，比2009年提高了5.8個百分點。而且新品種不斷涌現，這類殺蟲劑的市場仍然處于上升的態勢之中，見圖4。endprint

（1）噻蟲嗪

噻蟲嗪屬于第二代新煙堿類殺蟲劑，由先正達公司開發，1999年上市。盡管在歐洲遇到了養蜂業對新煙堿類殺蟲劑會影響蜂口的種種質疑，可是這個殺蟲劑的銷售依然步步高升，2011年突破10億美元，達到10.70億美元，超過吡蟲啉，成為世界第一殺蟲劑。近年噻蟲嗪的銷售發展見圖5。

噻蟲嗪的中國專利2013年7月到期，國內多家企業已經進行開發和產品登記。至今，已在中國登記噻蟲嗪原藥的企業有17家，除了瑞士先正達作物保護有限公司外，國內企業16家，值得注意的是，這17家企業登記的原藥含量全部達到了98%。

綜合分析噻蟲嗪的4條合成路線，第2條比較合理，它以2-芐硫基-5-氯甲基噻唑替代2-氯-5-氯甲基噻唑，解決了后者性質不穩定，易分解聚合，刺激性大等問題，而且原料價格較低，適宜工業化。此路線文獻報道的總收率為50.6%。國內陶賢鑒等對該工藝的研究結果，總收率大于50% （以2，3-二氯丙烯計），噻蟲嗪純度為97%。

噻蟲嗪的4條主要合成路線，分別用中間體I1、I2、I3、I4：

按此路線分析，噻蟲嗪的關鍵中間體是3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪和2-芐硫基-5-氯甲基噻唑。

3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪，由硝基胍與甲胺反應，先制成N-甲基-N-硝基胍，再與甲醛或多聚甲醛反應制得。

2-芐硫基-5-氯甲基噻唑，由二氯丙烯與硫氰酸鈉、芐硫醇、磺酰氯反應值得。

安徽化工研究院在噻蟲嗪的合成技術方面也進行了比較深入的研究，最后一步縮合的收率達到84%，原藥純度達到98%，并已申請專利。先正達專利的收率為70%，原藥純度達到98.5%。

（2）吡蟲啉

吡蟲啉從2003-2010年，一直是全球銷售最高的殺蟲劑，2011年降到第二位，全球銷售10.2億美元。但它仍然是一個非常重要的殺蟲劑。拜耳公司的年產量為6000t/a，在印度投資的裝置年產量2000 t/a。我國的總產能約3.2萬t/a，年產量約1.4萬t/a，其中2/3出口。全球需求量為1.8-2.0萬t/a 。總產能已經處于嚴重過剩的狀態。

吡蟲啉的多條工藝路線，主要區別在于制備2-氯-5-氯甲基吡啶的方法不同。所以2-氯-5-氯甲基吡啶是最關鍵的中間體。

2-氯-5-氯甲基吡啶（CCMP）

目前在我國采用環戊二烯路線合成的產能約2萬t/a，占吡蟲啉總產能的60%以上。該工藝最大的問題是三廢排放量大，而且廢水COD含量高、無機鹽含量高、所含有機物的成分復雜，每噸吡蟲啉（以有效成分計）產生的高濃度廢水達到20t，處理難度很大，對環境造成了極壞影響。

南開大學鄒小毛教授帶領的團隊承接的“863”課題——吡蟲啉創新工藝研究與廢水治理技術，開發了創新的清潔生產工藝，基本消除了三廢，并已實現大規模工業化生產。創新的中間體合成反應收率達到77%（老工藝的收率為65%～70%），純度達到98%。吡蟲啉縮合反應收率達到96%，原藥含量達到98%。廢水基本達到“零排放”。

2.2.2 雙酰胺類殺蟲劑

雙酰胺類殺蟲劑是近10年開發、上市的一類全新作用機制的殺蟲劑。第一個品種氟蟲雙酰胺，2007年上市，2011年全球銷售為1.50億美元。第二代雙酰胺類殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺，2008年上市，2011年全球銷售達到6.80億美元，已上升為全球第三大殺蟲劑。這兩個殺蟲劑的銷售7.30億美元，占2011年全球殺蟲劑銷售的6.17%。

這類殺蟲劑最大的特點是結構獨特、作用方式新穎，發展速度極快。如氯蟲苯甲酰胺2008年全球銷售5500萬美元，2011年已達6.80億美元，4年間銷售增長12.36倍！見圖3。

（1）氯蟲苯甲酰胺

氯蟲苯甲酰胺是杜邦公司開發的新型、高效、低毒、對環境十分友好的殺蟲劑，可以說是開發最成功的雙酰胺類殺蟲劑的典型代表。它對鱗翅目害蟲有特效，而且與其它各類殺蟲劑沒有交互抗性。2008年上市后迅速推廣，得到全球市場的認可。在我國的“康寬”已是家喻戶曉。

氯蟲苯甲酰胺值得推薦的合成路線之一：

氯蟲苯甲酰胺的關鍵中間體是3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸和2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸。

3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡啶-5-甲酸的制備：

以廉價易得的馬來酸酐為起始原料，先酯化為單甲酯，經溴代、酰氯化、關環，最后溴代、氧化制得。

2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸的制備：

近年國內外對氯蟲苯甲酰胺及其關鍵中間體的各條合成路線都進行了大量、深入的研究與改進，特別是重視清潔工藝的開發，既保護環境，又降低成本，為企業增加效益，也有利于產品的推廣應用。如浙江工業大學丁成榮教授等對關鍵中間體3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成進行了研究與改進，以2，3-二氯吡啶為原料，經肼解、環合、溴化、氧化、水解制得目標產物，反應總收率達到41.8%（以2，3-二氯吡啶計，文獻收率16%），產品純度98.5%。南開大學、沈陽化工研究院、常州工程職業技術學校等單位也進行了研究。

值得注意的是杜邦的新產品溴氰蟲酰胺，它的結構與氯蟲苯甲酰胺的差別僅在苯環上的取代基Cl-，改為CN-，但是性能好，對環境非常安全，美國EPA評價它為低風險農藥，予以優先登記。endprint

（1）噻蟲嗪

噻蟲嗪屬于第二代新煙堿類殺蟲劑，由先正達公司開發，1999年上市。盡管在歐洲遇到了養蜂業對新煙堿類殺蟲劑會影響蜂口的種種質疑，可是這個殺蟲劑的銷售依然步步高升，2011年突破10億美元，達到10.70億美元，超過吡蟲啉，成為世界第一殺蟲劑。近年噻蟲嗪的銷售發展見圖5。

噻蟲嗪的中國專利2013年7月到期，國內多家企業已經進行開發和產品登記。至今，已在中國登記噻蟲嗪原藥的企業有17家，除了瑞士先正達作物保護有限公司外，國內企業16家，值得注意的是，這17家企業登記的原藥含量全部達到了98%。

綜合分析噻蟲嗪的4條合成路線，第2條比較合理，它以2-芐硫基-5-氯甲基噻唑替代2-氯-5-氯甲基噻唑，解決了后者性質不穩定，易分解聚合，刺激性大等問題，而且原料價格較低，適宜工業化。此路線文獻報道的總收率為50.6%。國內陶賢鑒等對該工藝的研究結果，總收率大于50% （以2，3-二氯丙烯計），噻蟲嗪純度為97%。

噻蟲嗪的4條主要合成路線，分別用中間體I1、I2、I3、I4：

按此路線分析，噻蟲嗪的關鍵中間體是3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪和2-芐硫基-5-氯甲基噻唑。

3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪，由硝基胍與甲胺反應，先制成N-甲基-N-硝基胍，再與甲醛或多聚甲醛反應制得。

2-芐硫基-5-氯甲基噻唑，由二氯丙烯與硫氰酸鈉、芐硫醇、磺酰氯反應值得。

安徽化工研究院在噻蟲嗪的合成技術方面也進行了比較深入的研究，最后一步縮合的收率達到84%，原藥純度達到98%，并已申請專利。先正達專利的收率為70%，原藥純度達到98.5%。

（2）吡蟲啉

吡蟲啉從2003-2010年，一直是全球銷售最高的殺蟲劑，2011年降到第二位，全球銷售10.2億美元。但它仍然是一個非常重要的殺蟲劑。拜耳公司的年產量為6000t/a，在印度投資的裝置年產量2000 t/a。我國的總產能約3.2萬t/a，年產量約1.4萬t/a，其中2/3出口。全球需求量為1.8-2.0萬t/a 。總產能已經處于嚴重過剩的狀態。

吡蟲啉的多條工藝路線，主要區別在于制備2-氯-5-氯甲基吡啶的方法不同。所以2-氯-5-氯甲基吡啶是最關鍵的中間體。

2-氯-5-氯甲基吡啶（CCMP）

目前在我國采用環戊二烯路線合成的產能約2萬t/a，占吡蟲啉總產能的60%以上。該工藝最大的問題是三廢排放量大，而且廢水COD含量高、無機鹽含量高、所含有機物的成分復雜，每噸吡蟲啉（以有效成分計）產生的高濃度廢水達到20t，處理難度很大，對環境造成了極壞影響。

南開大學鄒小毛教授帶領的團隊承接的“863”課題——吡蟲啉創新工藝研究與廢水治理技術，開發了創新的清潔生產工藝，基本消除了三廢，并已實現大規模工業化生產。創新的中間體合成反應收率達到77%（老工藝的收率為65%～70%），純度達到98%。吡蟲啉縮合反應收率達到96%，原藥含量達到98%。廢水基本達到“零排放”。

2.2.2 雙酰胺類殺蟲劑

雙酰胺類殺蟲劑是近10年開發、上市的一類全新作用機制的殺蟲劑。第一個品種氟蟲雙酰胺，2007年上市，2011年全球銷售為1.50億美元。第二代雙酰胺類殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺，2008年上市，2011年全球銷售達到6.80億美元，已上升為全球第三大殺蟲劑。這兩個殺蟲劑的銷售7.30億美元，占2011年全球殺蟲劑銷售的6.17%。

這類殺蟲劑最大的特點是結構獨特、作用方式新穎，發展速度極快。如氯蟲苯甲酰胺2008年全球銷售5500萬美元，2011年已達6.80億美元，4年間銷售增長12.36倍！見圖3。

（1）氯蟲苯甲酰胺

氯蟲苯甲酰胺是杜邦公司開發的新型、高效、低毒、對環境十分友好的殺蟲劑，可以說是開發最成功的雙酰胺類殺蟲劑的典型代表。它對鱗翅目害蟲有特效，而且與其它各類殺蟲劑沒有交互抗性。2008年上市后迅速推廣，得到全球市場的認可。在我國的“康寬”已是家喻戶曉。

氯蟲苯甲酰胺值得推薦的合成路線之一：

氯蟲苯甲酰胺的關鍵中間體是3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸和2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸。

3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡啶-5-甲酸的制備：

以廉價易得的馬來酸酐為起始原料，先酯化為單甲酯，經溴代、酰氯化、關環，最后溴代、氧化制得。

2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸的制備：

近年國內外對氯蟲苯甲酰胺及其關鍵中間體的各條合成路線都進行了大量、深入的研究與改進，特別是重視清潔工藝的開發，既保護環境，又降低成本，為企業增加效益，也有利于產品的推廣應用。如浙江工業大學丁成榮教授等對關鍵中間體3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成進行了研究與改進，以2，3-二氯吡啶為原料，經肼解、環合、溴化、氧化、水解制得目標產物，反應總收率達到41.8%（以2，3-二氯吡啶計，文獻收率16%），產品純度98.5%。南開大學、沈陽化工研究院、常州工程職業技術學校等單位也進行了研究。

值得注意的是杜邦的新產品溴氰蟲酰胺，它的結構與氯蟲苯甲酰胺的差別僅在苯環上的取代基Cl-，改為CN-，但是性能好，對環境非常安全，美國EPA評價它為低風險農藥，予以優先登記。endprint

（1）噻蟲嗪

噻蟲嗪屬于第二代新煙堿類殺蟲劑，由先正達公司開發，1999年上市。盡管在歐洲遇到了養蜂業對新煙堿類殺蟲劑會影響蜂口的種種質疑，可是這個殺蟲劑的銷售依然步步高升，2011年突破10億美元，達到10.70億美元，超過吡蟲啉，成為世界第一殺蟲劑。近年噻蟲嗪的銷售發展見圖5。

噻蟲嗪的中國專利2013年7月到期，國內多家企業已經進行開發和產品登記。至今，已在中國登記噻蟲嗪原藥的企業有17家，除了瑞士先正達作物保護有限公司外，國內企業16家，值得注意的是，這17家企業登記的原藥含量全部達到了98%。

綜合分析噻蟲嗪的4條合成路線，第2條比較合理，它以2-芐硫基-5-氯甲基噻唑替代2-氯-5-氯甲基噻唑，解決了后者性質不穩定，易分解聚合，刺激性大等問題，而且原料價格較低，適宜工業化。此路線文獻報道的總收率為50.6%。國內陶賢鑒等對該工藝的研究結果，總收率大于50% （以2，3-二氯丙烯計），噻蟲嗪純度為97%。

噻蟲嗪的4條主要合成路線，分別用中間體I1、I2、I3、I4：

按此路線分析，噻蟲嗪的關鍵中間體是3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪和2-芐硫基-5-氯甲基噻唑。

3-甲基-4-硝基亞胺基四氫-1，3，5-噁二嗪，由硝基胍與甲胺反應，先制成N-甲基-N-硝基胍，再與甲醛或多聚甲醛反應制得。

2-芐硫基-5-氯甲基噻唑，由二氯丙烯與硫氰酸鈉、芐硫醇、磺酰氯反應值得。

安徽化工研究院在噻蟲嗪的合成技術方面也進行了比較深入的研究，最后一步縮合的收率達到84%，原藥純度達到98%，并已申請專利。先正達專利的收率為70%，原藥純度達到98.5%。

（2）吡蟲啉

吡蟲啉從2003-2010年，一直是全球銷售最高的殺蟲劑，2011年降到第二位，全球銷售10.2億美元。但它仍然是一個非常重要的殺蟲劑。拜耳公司的年產量為6000t/a，在印度投資的裝置年產量2000 t/a。我國的總產能約3.2萬t/a，年產量約1.4萬t/a，其中2/3出口。全球需求量為1.8-2.0萬t/a 。總產能已經處于嚴重過剩的狀態。

吡蟲啉的多條工藝路線，主要區別在于制備2-氯-5-氯甲基吡啶的方法不同。所以2-氯-5-氯甲基吡啶是最關鍵的中間體。

2-氯-5-氯甲基吡啶（CCMP）

目前在我國采用環戊二烯路線合成的產能約2萬t/a，占吡蟲啉總產能的60%以上。該工藝最大的問題是三廢排放量大，而且廢水COD含量高、無機鹽含量高、所含有機物的成分復雜，每噸吡蟲啉（以有效成分計）產生的高濃度廢水達到20t，處理難度很大，對環境造成了極壞影響。

南開大學鄒小毛教授帶領的團隊承接的“863”課題——吡蟲啉創新工藝研究與廢水治理技術，開發了創新的清潔生產工藝，基本消除了三廢，并已實現大規模工業化生產。創新的中間體合成反應收率達到77%（老工藝的收率為65%～70%），純度達到98%。吡蟲啉縮合反應收率達到96%，原藥含量達到98%。廢水基本達到“零排放”。

2.2.2 雙酰胺類殺蟲劑

雙酰胺類殺蟲劑是近10年開發、上市的一類全新作用機制的殺蟲劑。第一個品種氟蟲雙酰胺，2007年上市，2011年全球銷售為1.50億美元。第二代雙酰胺類殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺，2008年上市，2011年全球銷售達到6.80億美元，已上升為全球第三大殺蟲劑。這兩個殺蟲劑的銷售7.30億美元，占2011年全球殺蟲劑銷售的6.17%。

這類殺蟲劑最大的特點是結構獨特、作用方式新穎，發展速度極快。如氯蟲苯甲酰胺2008年全球銷售5500萬美元，2011年已達6.80億美元，4年間銷售增長12.36倍！見圖3。

（1）氯蟲苯甲酰胺

氯蟲苯甲酰胺是杜邦公司開發的新型、高效、低毒、對環境十分友好的殺蟲劑，可以說是開發最成功的雙酰胺類殺蟲劑的典型代表。它對鱗翅目害蟲有特效，而且與其它各類殺蟲劑沒有交互抗性。2008年上市后迅速推廣，得到全球市場的認可。在我國的“康寬”已是家喻戶曉。

氯蟲苯甲酰胺值得推薦的合成路線之一：

氯蟲苯甲酰胺的關鍵中間體是3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸和2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸。

3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡啶-5-甲酸的制備：

以廉價易得的馬來酸酐為起始原料，先酯化為單甲酯，經溴代、酰氯化、關環，最后溴代、氧化制得。

2-氨基-3-甲基-5-氯-苯甲酸的制備：

近年國內外對氯蟲苯甲酰胺及其關鍵中間體的各條合成路線都進行了大量、深入的研究與改進，特別是重視清潔工藝的開發，既保護環境，又降低成本，為企業增加效益，也有利于產品的推廣應用。如浙江工業大學丁成榮教授等對關鍵中間體3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成進行了研究與改進，以2，3-二氯吡啶為原料，經肼解、環合、溴化、氧化、水解制得目標產物，反應總收率達到41.8%（以2，3-二氯吡啶計，文獻收率16%），產品純度98.5%。南開大學、沈陽化工研究院、常州工程職業技術學校等單位也進行了研究。

值得注意的是杜邦的新產品溴氰蟲酰胺，它的結構與氯蟲苯甲酰胺的差別僅在苯環上的取代基Cl-，改為CN-，但是性能好，對環境非常安全，美國EPA評價它為低風險農藥，予以優先登記。endprint