利巴韋林的含量測(cè)定以及人體藥代動(dòng)力學(xué)的分析研究

黃東慧 高志勇

（河源市人民醫(yī)院藥劑科，廣東 河源 517000）

利巴韋林的含量測(cè)定以及人體藥代動(dòng)力學(xué)的分析研究

黃東慧 高志勇

（河源市人民醫(yī)院藥劑科，廣東 河源 517000）

目的測(cè)定人體血漿中利巴韋林的含量，探討利巴韋林在人體藥代動(dòng)力學(xué)的研究情況。方法隨即選取6例身體健康的男性志愿受試者，分成兩組，早晨空腹口服利巴韋林350 mg，72 h內(nèi)測(cè)定其藥代動(dòng)力學(xué)，研究其臨床藥學(xué)性質(zhì)。結(jié)果A品種的利巴韋林參數(shù)為Tmax（3.48 ±3.01）h，Cmax（208.76±66.56）μg/L，AUC（0～72 h）參數(shù)為（5108.14±1495.56）μg/L；而B品種的利巴韋林參數(shù)為Tmax（3.37±2.84）h，Cmax（215.7±61.54）μg/L，AUC（0～72 h）參數(shù)為（5086.19±1506.47）μg/L。兩種利巴韋林的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果表明（P＞0.05），對(duì)比無(wú)顯著性差異及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論兩種利巴韋林具有同樣的療效等效性。本次研究為藥劑開發(fā)工作者提供了重要數(shù)據(jù)。

利巴韋林；藥代動(dòng)力學(xué)；參數(shù)

利巴韋林在臨床上主要用于呼吸道合胞病毒（RSV）引起的病毒性肺炎與支氣管炎；也可用于流行性出血熱和拉沙熱的預(yù)防與治療[1]。該藥品口服后吸收迅速，兩小時(shí)內(nèi)血藥濃度達(dá)最大值：1～2 mg/L，肝內(nèi)代謝t1/2為24～28 h，吸收藥效t1/2為10 h。為探討利巴韋林含量在人體藥代動(dòng)力學(xué)的研究情況，本次研究隨機(jī)選取了6例身體健康的男性志愿受試者，研究其藥代動(dòng)力學(xué)和臨床藥學(xué)特征。

1 資料與方法

1.1 藥品、試劑與儀器

利巴韋林A品種：生產(chǎn)單位：重慶科瑞制藥（集團(tuán)）有限公司批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073882，規(guī)格0.1 g，10片×2板，利巴韋林B品種：生產(chǎn)單位：上海全宇生物科技遂平制藥有限公司批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41025348，規(guī)格0.1 g，12片×2板。其他試劑為分析純，水：自制重蒸水。HPLC（高壓液相色譜）儀器為進(jìn)口日本島津生產(chǎn)的液相色譜輸液泵，美國(guó)產(chǎn)三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀。

1.2 對(duì)象資料

6例身體健康的男性志愿受試者，無(wú)藥物過(guò)敏均正常。受試者1個(gè)月內(nèi)為服用過(guò)任何藥物，受試者均已簽署實(shí)驗(yàn)知情同意書。

1.3 研究方法

對(duì)6例受試者進(jìn)行病理資料記錄，測(cè)定參數(shù)：色譜條件為200 mm ×4.6 mm C18柱，5 μm粒徑的色譜柱，甲醇：甲酸：水比例為20∶0.5∶80；流動(dòng)相為：0.6 mL/min的流速，20 μL的進(jìn)樣量，室溫：25 ℃。質(zhì)譜條件為電噴霧離子源，噴射電壓：3800 V，掃描時(shí)間0.3 s，碰撞誘導(dǎo)解離電壓：20 eV。

1.4 制備標(biāo)準(zhǔn)曲線

取0.25 mL的空白血漿，加入一定量的利巴韋林，分別配置10、20、80、200、500 μg/L利巴韋林血漿濃度的溶液。加入50 μL的甲醇和內(nèi)標(biāo)溶液混合液、0.2 mL乙腈，搖晃均勻，離心后取25 μL上清液，進(jìn)行液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)法分析。隨后進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄，橫軸為待測(cè)物濃度，縱軸為待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)物的色譜峰面積比值。比較A、B品種利巴韋林的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，分析其是否存在明顯些差異，若P＜0.05則表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

該次研究結(jié)果及統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均在SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件上予以處理，且結(jié)果數(shù)據(jù)錄入Excel數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行整理。結(jié)果中計(jì)量資料均由（）表示，組間差異予以t進(jìn)行檢驗(yàn)。所得結(jié)果則以P＜0.05表示為有顯著性差異。

2 結(jié) 果

為A品種的利巴韋林參數(shù)為Tmax（3.48±3.01）h，Cmax（208.76± 66.56）μg/L，AUC（0～72 h）參數(shù)為（5108.14±1495.56）μg/L；而B品種的利巴韋林參數(shù)為Tmax（3.37±2.84）h，Cmax（215.7±61.54）μg/L，AUC（0～72 h）參數(shù)為（5086.19±1506.47）μg/L。見表1。

其數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析Tmax、Cmax、AUC（0～72 h）的t值分別為2.203、1.6827、2.4135，其P值均＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

利巴韋林英文名稱為Ribavirin，又稱為三氮唑核苷、病毒唑，是IMP脫氫酶抑制劑，是一種廣泛應(yīng)用且強(qiáng)效的抗病毒藥物，對(duì)呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒和甲肝病毒等諸多病毒感染有良好的治療效果。

表1 A、B兩品種利巴韋林片藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

利巴韋林該藥品最主要的毒性是溶血性貧血。此藥物口服吸收后在成人和兒童中的生物利用度為33%～45%。β相半衰期約為2 h，但也出現(xiàn)一個(gè)延長(zhǎng)的18～36 h的消除半衰期。利巴韋林三磷酸鹽濃度在紅細(xì)胞和血漿中的比值為40∶1或更高，此后紅細(xì)胞濃度逐漸下降，表觀半衰期（apparentt1/2）為40 d。表明利巴韋林可持續(xù)存在于人的循環(huán)紅細(xì)胞中。

利巴韋林分布性極廣，包括腦脊液和腦均有分布。該藥是合成的核苷類抗病毒藥。在以往的做過(guò)的體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明，利巴韋林對(duì)呼吸道合胞病毒有著選性的抑制作用。試驗(yàn)表明該藥存在一定不良反應(yīng)，驗(yàn)證了是藥三分毒的道理。從以往做過(guò)的實(shí)驗(yàn)和閱讀的醫(yī)學(xué)刊物中不難發(fā)現(xiàn)，利巴韋林存在著3個(gè)方面的毒性：①遺傳毒性：小白鼠實(shí)驗(yàn)中，該藥在無(wú)代謝活化物條件下，微核數(shù)據(jù)呈陽(yáng)性。②生殖毒性：小鼠實(shí)驗(yàn)中證明，該藥對(duì)雌雄動(dòng)物均有生殖毒性，在生殖器官方面有損害，生精管萎縮，精子濃度降低。③致癌性：該藥可能會(huì)誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤[2]。本次研究利巴韋林在人體內(nèi)的血藥濃度測(cè)定方法簡(jiǎn)單迅速，對(duì)人體內(nèi)血藥濃度的檢測(cè)和藥代動(dòng)力學(xué)研究起重要作用。綜上所述，兩種利巴韋林具有同樣的療效等效性。

[1] 李雪寧,吳國(guó)平,汪紅,等.單劑口服利巴韋林片在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,24(1):111.

[2] Duplay D,Barsamian DN,Sorce A,et a1.PDR(Physian's DeskReference)[M].NewYork:Thomsn,2009:3063-3067.

R969.1

B

1671-8194（2014）17-0087-02