探討血清卵泡刺激素預測非梗阻性無精子癥患者精子發生的切點值

黃永漢 廖黎黎 何 磊 梁小麗 徐杰偉

中山大學附屬佛山醫院，佛山市第一人民醫院生殖醫學中心（佛山 528000）

探討血清卵泡刺激素預測非梗阻性無精子癥患者精子發生的切點值

黃永漢 廖黎黎 何 磊 梁小麗 徐杰偉

中山大學附屬佛山醫院，佛山市第一人民醫院生殖醫學中心（佛山 528000）

目的利用受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve ROC曲線）探討血清卵泡刺激素（FSH）的切點值，以預測非梗阻性無精子癥患者睪丸的精子發生。方法選取104例非梗阻性無精子癥患者測定其血清FSH（IU/L）值，行經皮睪丸取精子術（TESA）并根據睪丸活檢報告分為有精子組（1組）和無精子組（2組）。結果FSH≤7有52例（50%），找到精子51例，其概率為98.08%（51/52）；7＜FSH≤14有20例（19.23%），找到精子17例，其概率為85%（17/20）；14＜FSH≤21有13例（12.50%），找到精子3例，其概率為23.08%（3/13）；FSH＞21有19例（18.27%），找到精子6例，其概率為31.58%（6/19）。利用ROC曲線優選的血清FSH切點值是13.78IU/L，該點其敏感性為85.2%，特異性為88.3%，血清FSH水平的ROC曲線下面積為0.895，表明其診斷準確性較高。結論 非梗阻性無精子癥患者血清FSH水平對預測睪丸精子發生有重要意義。

ROC曲線; 卵泡刺激素; 無精子癥

正常的下丘腦-垂體-睪丸軸是精子發生的先決條件，其中負反饋機制在激素控制的過程當中起著重要的作用[1,2]。由垂體前葉釋放的卵泡刺激素（FSH）與黃體生成素（LH）分別作用于睪丸支持細胞（sertoli cells）與間質細胞（leydig cells），并維持正常生精。支持細胞通過釋放抑制素B（Inhibin B）負反饋抑制垂體前葉釋放FSH，所以當精子生成障礙時，血清抑制素B降低而FSH水平升高[3]。高水平的FSH往往預示著生精小管的生殖上皮受到損傷[4]，血清FSH水平與精子發生呈負相關，因此該指標也被認為在內分泌水平用于評價不育男性的生精功能。隨著無精子癥患者越來越多以及輔助生殖技術的普及，我們有必要探討血清FSH用于預測非梗阻性無精子癥患者精子發生的切點值，以便提前判斷患者睪丸內是否存在精子發生，從而為非梗阻性無精子癥患者的進一步診治提供重要資料。

對象與方法

一、研究對象及分組

選取2012年3月至2014年2月在本院門診就診的非梗阻性無精子癥患者104例，年齡18～45歲，所有患者均經過連續3次精液離心沉渣鏡檢未發現精子，并于上午8：00～10：00行血清性激素水平檢測，本院性激素水平正常參考值為：總睪酮（total testosterone，T）9.1～46.2nmol/L，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）1.00～7.00IU/L，黃體生成素（luteinising hormone，LH）1.00～8.00IU/L，泌乳素（prolactin，PRL）6.20～13.00ng/mL，雌二醇（estradiol，E2）8.00～36.00ng/L。根據睪丸穿刺病理報告分為正常生精功能、生精功能低下、生精停滯、唯支持細胞綜合征、未成熟型睪丸，其中正常生精功能與生精功能低下統一歸入有精子組（1組）、生精停滯、唯支持細胞綜合征、未成熟型睪丸統一歸入無精子組（2組），其中1組77例，占74.04%，2組27例，占25.96%。

二、統計分析

統計分析軟件為SPSS 13.0，數據采用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗比較各組之間的差異，采用ROC曲線分析血清FSH預測無精子癥患者精子發生的切點值，根據ROC曲線下面積（Area Under the Curve AUC）判斷各激素水平的預測價值，設定P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、有精子組與無精子組年齡及FSH水平的比較

如表1所示，77例患者成功找到精子（1組），年齡為18～45歲（30.31±5.77）；27例患者未能找到精子（2組），年齡為19～37歲（27.96±3.82），兩組年齡相比無明顯統計學差異。而1組的血清FSH水平（7.69±7.37）明顯低于2組（22.06±9.60），有顯著統計學差異。

表1 有精子組與無精子組年齡及FSH水平比較

二、不同FSH水平者找到精子的概率

本院血清FSH水平正常上限值為7.00 IU/L，統計全部病例發現：FSH≤7有52例（50%），找到精子51例，其概率為98.08%（51/52）；7＜FSH≤14有20例（19.23%），找到精子17例，其概率為85%（17/20）；14＜FSH≤21有13例（12.50%），找到精子3例，其概率為23.08%（3/13）；FSH＞21有19例（18.27%），找到精子6例，其概率為31.58%（6/19）。

三、用ROC曲線優選FSH的切點值

利用ROC曲線探討血清FSH預測非梗阻性無精子癥患者精子發生的切點值，設定睪丸活檢報告為“金標準”并以該結果作為狀態變量，以FSH水平作為檢驗變量，得到ROC曲線見圖1。血清FSH水平切點值13.78 IU/L所對應的敏感度85.2%，特異度88.3%，兩者相加可達最大值1.735，血清FSH所作ROC曲線的AUC為0.895（95%可信區間位于0.831與0.960之間），而T、LH、PRL、E2所作ROC曲線的AUC分別為0.367、0.795、0.670、0.374。

討 論

圖1 血清FSH所作 ROC曲線

在非梗阻性無精子癥患者當中，由于負反饋機制的存在，使得血清抑制素B濃度降低而FSH水平升高，血清FSH水平有時可升高至正常水平的2～4倍。雖然FSH在青春期可以起到啟動和促進精子發生的作用，一些性腺機能減退的患者通過補充FSH仍有精子發生，但是只有在FSH與T的聯合作用下，才可以使精子發生在數量和質量上都維持正常水平。當梗阻性無精子癥患者無法行外科手術重建時，經皮睪丸取精子術（TESA）即為患者獲得精子行ICSI的有效手段，非梗阻性無精子癥患者更是如此。但由于TESA為有創性操作，在臨床工作當中是否有一些無創性的檢測方法能夠提前預測睪丸內的精子發生，比如最常用到的血清FSH水平為多高時，穿刺取到精子的可能較大，仍值得探討。

本研究發現有精子組與無精子組患者在年齡上無明顯統計學差異，而血清FSH水平在兩組之間存在明顯統計學差異，證明血清FSH水平用于判斷睪丸生精功能有參考價值。有學者研究了106例無精子癥患者，發現當睪丸最大直徑＜4cm且血清FSH＞10IU/L，取到精子的成功率從77%降至29%[5]。另外一項研究則發現血清FSH＞60IU/L則完全可排除找到精子的可能性，而FSH≤15IU/L，找到精子的機率為100%[6]。Wang等[8]通過比較57例無精子癥患者睪丸組織FSH受體的表達，發現唯支持細胞綜合征組患者血清FSH水平明顯高于精子成熟阻滯、生精功能低下、生精功能正常組（P＜0.01），精子成熟阻滯患者的血清FSH水平明顯高于生精功能低下、生精功能正常組（P＜0.05），生精功能低下與生精功能正常組血清FSH水平無差別，睪丸組織中的FSH受體表達在唯支持細胞綜合征患者中明顯升高。

通過本研究發現FSH正常的患者共52例，51例可以找到精子，概率為98.08%，當FSH升高至正常的2倍時，20例患者當中仍有17例可以找到精子，機率為85%，即血清FSH≤14 IU/L時，共72例患者中有68例可以成功找到精子，概率為94.44%。有13例患者的血清FSH位于正常值的2倍與3倍之間，有3例可以找到精子，概率為23.08%，有19例患者的血清FSH升高至正常值的3倍或以上，找到精子有6例，其概率為31.58%，即血清FSH＞14IU/L時，32例患者中有9例可以找到精子，概率為28.13%。通過分析上述數據發現隨著FSH升高，找到精子的概率逐漸降低，以FSH=14IU/L作為分界，當小于該值時有94.44%的概率可以找到精子，而大于該值時僅有28.13%的概率可以找到精子。另外，我們注意到FSH位于14與21之間，找到精子的概率為23.08%，FSH＞21，找到精子的概率反而能達到31.58%，究其原因，可能是一些睪丸體積明顯縮?。‵SH顯著升高）的患者已經放棄行睪丸活檢，而導致FSH＞21入組例數偏少所致。

我們通過ROC曲線優選血清FSH水平的切點值發現，血清FSH水平切點值13.78 IU/L所對應的敏感度85.2%，特異度88.3%，血清FSH所作ROC曲線的AUC為0.895，而其余4種性激素所作ROC曲線下面積均小于FSH，說明FSH用于預測非梗阻性無精子癥患者睪丸精子發生的準確度較高，這對于指導臨床工作有重要意義，對于血清FSH水平位于該切點值以下的患者，取得精子的可能性較大，而對于FSH水平位于該切點值以上的患者，在行TESA前應當詳細與患者溝通有可能無法獲得精子，并取得患者充分知情同意后再行相關操作。Bar等[7]通過研究發現血清FSH升高到27 IU/L以上時，95%的患者睪丸中都不存在精子發生。Bonarriba 等[10]對74例無精子癥患者進行經皮睪丸取精子術，并根據最終是否取得精子結合血清FSH水平作ROC曲線，發現切點值為12.2 IU/L。Christman等[9]對140例無精子癥患者當中的78例進行睪丸活檢，并根據最終結果結合所測得的精液量、精漿果糖、FSH、T、E2、PRL進行多因素分析，發現只有FSH可用于預測非梗阻性無精子癥，對FSH所作ROC曲線切點值為12.3IU/L，ROC曲線的AUC為0.847。

本研究得到的結論與國內外大多數研究結論是一致的，即血清FSH水平作為預測非梗阻性無精子癥患者睪丸內是否存在精子發生有指導意義，適當的切點值可幫助我們在行TESA之前初步評估患者睪丸的生精功能。但是關于切點值的具體數值存在差異，可能由于各個研究的性激素檢測儀器、患者種群和TESA方式不同，但是我們的該項研究也存在一些不足，待病例數進一步增多并加入睪丸體積、抑制素B作為參數后，我們將進行更進一步的探討。

1 Plant TM, Marshall GR. The functional significance of FSH in spermatogenesis and the control of its secretion in male primates.Endocr Rev2001; 22(6): 764-786

2 Ramaswamy S, Plant TM. Operation of the folliclestimulating hormone (FSH)-inhibin B feedback loop in the control of primate spermatogenesis.Mol Cell Endocrinol2001; 180(1-2): 93-101

3 Jensen TK, Andersson AM, Hjollund NH,et al.Inhibin B as a serum marker of spermatogenesis: correlation to differences in sperm concentration and follicle-stimulating hormone levels. A study of 349 Danish men.J Clin Endocrinol Metab1997; 82(12): 4059-4063

4 Bergmann M, Behre HM, Nieschlag E. Serum FSH and testicular morphology in male infertility.Clin Endocrinol(Oxf) 1994; 40(1): 133-136

5 Bromage SJ, Falconer DA, Lieberman BA,et al. Sperm retrieval rates in subgroups of primary azoospermic males.Eur Urol2007; 51(2): 534-539

6 Jinno M, Ozaki T, Nakamura Y,et al. Predicting sperm retrieval rates in testicular sperm extraction for azoospermia according to endocrine prof les. Reprod Med Biol 2005; 4(4): 239-245

7 Bar-On E, Weiss DB, Gottschalk-Sabag S,et al. The relationship between plasma levels of gonadotropins, androgens, and prolactin in azoospermic men with their testicular spermatogenic pattern.Fertil Steril1995; 64(5): 1043-1045

8 Wang L, Huang H, Jin F,et al. High expression of follicle stimulating hormone receptor in testicular tissue of idiopathic azoospermic patients with severe spermatogenic defects.Chin Med J (Engl)2014; 127(3): 488-493

9 Christman MS, Gudeman SR, Nork JJ,et al. Operating characteristics of follicle-stimulating hormone in azoospermic men.Fertil Steril2014; 101(5): 1261-1265

10 Bonarriba CR, Burgués JP, Vida?a V,et al.Predictive factors of successful sperm retrieval in azoospermia.Actas Urol Esp2013; 37(5): 266-272

（2014-09-01收稿）

The cut-off value of serum follicle-stimulating hormone predicts spermatogenesis of non-obstructive azoospermic patients

Huang Yonghan, Liao Lili, He Lei, Liang Xiaoli, Xu Jiewei Department of Reproductive Center, Aff liated Foshan Hospital of Sun Yat-sen University, The First People's Hospital of Foshan, Foshan, Guangdong 528000, China

ObjectiveTo explore the cut-off value of the serum follicle-stimulating hormone (FSH) by using receiver operator characteristic curve(ROC curve) for prediction of spermatogenesis in the testis of the non-obstructive azoospermic patients.MethodsLevels of serum FSH (IU/L) in 104 non-obstructive azoospermic patients were f rst measured. Based on the results of testicular sperm aspiration (TESA), the patients were divided into sperm group (No.1 group) and nonsperm group (No.2 group).ResultsIn 52 (50%) of 104 patients, level of their serum FSH was lower than 7, and 51 patients(98.08%) of them were positive in sperm retrieval; in 20/104 (19.23%) patients, level of their serum FSH ranged from 7 to 14, and 17 patients(85%) were positive in sperm retrieval; In 13/104(12.50%)patients, level of their serum FSH range from 14 to 21, and 3 patients (23.08%)were positive in sperm retrieval; In 19/104(18.27%) patients, level of their serum FSH more than 21, and 6 patients (31.58%)were positive in sperm retrieval; The cut-off value is 13.78IU/L for FSH, with sensitivity of 85.2% and specificity of 88.3%, The area under curve(AUC) was 0.895, indicating a high diagnostic accuracy. Conclution Serum FSH level of non-obstructive azoospermic patients is very important in predicting spermatogenesis in the testis.

ROC curve; follicle stimulating hormone; azoospermia

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.10.007

R 698.2