冠心病患者血漿Lp-PLA2濃度變化及與左心功能的關系

鹿秀霞陳德偉,2*

（1 福建醫科大學省立臨床醫學院心血管內科，福建 福州 350001；2 福建省立醫院心研所，福建 福州 350001）

冠心病患者血漿Lp-PLA2濃度變化及與左心功能的關系

鹿秀霞1陳德偉1,2*

（1 福建醫科大學省立臨床醫學院心血管內科，福建 福州 350001；2 福建省立醫院心研所，福建 福州 350001）

目的研究冠心病患者血漿Lp-PLA2水平變化，探討Lp-PLA2與左心功能的相關性及與AS發生發展的關系。方法收集急性心肌梗死患者30例，不穩定型心絞痛患者32例，穩定型心絞痛患者28例和對照組27例。用ELISA法和超聲心動圖檢測血漿Lp-PLA2濃度及左室收縮功能指標。結果①AMI組和UAP組Lp-PLA2濃度明顯高于SAP組和對照組（P＜0.01），SAP組亦高于對照組（P＜0.05）；②血漿Lp-PLA2水平與LVEF呈負相關（r=-0.693，P＜0.001），與LVEDV、LVESV呈顯著正相關（r=0.509，P＜0.001；r=0.658，P＜0.001）。結論Lp-PLA2與冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩定性有關，在AS的發生、發展中起重要作用，且與心臟收縮功能顯著相關，在冠心病患者診斷上可能有指導意義。

冠心病；脂蛋白相關磷脂酶A2；左心功能

冠心病（Coronary artery heart disease，CHD）患者已經成為中國人民死因構成當中上升最快的疾病之一[1]。故冠心病的早期診斷極為重要。研究表明動脈粥樣硬化（AS）是一種慢性炎癥性疾病，炎性反應導致血管內皮損傷，在冠心病的發生發展過程中起重要作用[2-4]，是冠心病的病因和病理生理基礎。血管壁的炎性反應在AS的發生發展中發揮著核心作用并貫穿于AS的始終，抑制炎性因子是未來治AS的新途徑[5]。但目前對其診治存在明顯不足，且傳統危險因子不足以預測所有AS風險。脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）為目前新型的AS危險因子[6]，是一個與AS密切相關、與傳統炎性因子不完全相同的炎癥標志物。其在單核巨噬細胞的遷徙、活化和AS炎性反應中起關鍵作用[7]。本文通過檢測冠心病患者血漿Lp-PLA2濃度，探討Lp-PLA2在冠心病發生發展中的作用及與左心功能的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月至2012年12月在福建省立醫院心內科住院并行冠狀動脈造影的患者117例，其中男72例，女45例，年齡39～87歲，平均年齡（63.5±10.1）歲，入院前4周內均未行調脂治療。經臨床和冠狀動脈造影結果分為急性心肌梗死組（AMI組）30例，不穩定型心絞痛組（UAP組）32例，穩定型心絞痛組（SAP組）28例，對照組27例，并根據造影結果進行冠狀動脈累及支數分組。AMI、UAP、SAP診斷均符合2007年中華醫學會心血管病學分會及2007年AHA/ACC診斷標準，對照組冠狀動脈造影結果顯示血管狹窄＜50%。所有入選者均排除嚴重心肝腎功能不全、急慢性感染性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、或正在服用非甾體類抗炎藥或糖皮質激素、其他器質性心臟病、周圍血管疾病、外傷、手術及腫瘤患者，妊娠和哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

收集所有入選者的性別、年齡，靜息20 min后測血壓，血常規、生化全套、超敏C反應蛋白（hs-CRP）等指標。超聲心動圖檢測記錄左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）。

1.2.2 血漿Lp-PLA2水平檢測

冠狀動脈造影前取靜脈血5 mL，EDTA抗凝。3000 r/min離心30 min，轉移上層血漿至EP管，-80 ℃保存待用。為減少批間誤差和測量誤差，全部標本采集完成后一次性成批檢測。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定Lp-PLA2含量，試劑盒由北京博奧森有限公司提供。

1.2.3 左心功能的分析

由同一超聲心動圖醫師進行操作及測量。受檢者左側臥位，連接同步心電圖。系列二維切面順序掃查，行常規測量，利用錄像系統將錄像資料反復逐貞回放尋找最清晰的圖像，分別以心電圖的QRS波和T波末或最小左室容積作為舒張末和收縮末指標，選擇同一心動周期的舒張末和收縮末圖像，將圖像傳輸到EchoPAC工作站，以便進一步脫機分析。采用心尖雙平面Simpson公式法，按要求依次測量數據得出心室功能數據，即LVEDV、LVESV、LVEF。連續測量3個心動周期，取平均值。

表1 各組間Lp-PLA2與和左心功能指標的比較

1.3 統計學處理

應用SPSS17.0統計分析軟件包對數據進行處理。計量資料用平均數±標準差（）表示。計量資料多組間均數的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；相關性分析采用線性相關分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組血漿Lp-PLA2水平和左心功能（LVEF、LVEDV、LVESV）水平比較

從表1可見，AMI組、UAP組的血漿Lp-PLA2濃度均顯著高于SAP組及對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），SAP組與對照組比較差異亦有統計學意義（P＜0.05）。 AMI組、UAP組、SAP組與對照組LVEDV、LVESV比較明顯高于對照組，且差異有統計學意義（P＜0.05）；LVEF明顯低于對照組，差異亦有統計學意義（P＜0.05）。AMI組、UAP組、SAP組LVEDV、LVESV和LVEF兩兩比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 相關性分析

實驗結果顯示，以血漿Lp-PLA2為因變量，以其他指標為自變量進行多元逐步回歸分析，血漿Lp-PLA2水平與LVEF呈負相關（r=-0.693，P＜0.001），與LVEDV呈顯著正相關（r=0.509，P＜0.001），與LVESV呈顯著正相關（r=0.658，P＜0.001）；LP- PLA2濃度與LDL- C呈顯著正相關（r=0.267，P＜0.001），與HDL- C呈顯著負相關（r=-0.324，P＜0.001），與hs-CRP呈正相關（r=0.527，P＜0.001）。

3 討 論

CHD為AS導致器官病變最常見類型，從細胞分子生物學到流行病學的研究表明，AS絕不僅僅是由動脈壁局部脂質沉積引發的疾病，同時還是一個炎性反應參與的慢性過程，在粥樣斑塊形成、進展至最終破裂的過程中均伴有炎性介質的參與，炎性反應細胞及其釋放的產物被認為是最主要的促AS形成因素。在血漿中，Lp-PLA2是由成熟的巨噬細胞、T淋巴細胞、肥大細胞等合成和分泌的，并受炎性介質的調節，Lp-PLA2以與脂蛋白顆粒結合的形式存在，約2/3的Lp-PLA2與LDL結合，其中帶負電荷的未被氧化修飾的LDL顆粒中Lp-PLA2含量和活性更高，其余1/3與高密度脂蛋白（HDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）和脂蛋白結合[8]。在LDL顆粒內部，Lp-PLA2水解氧化修飾的磷脂酰膽堿（甘油磷脂二位酰基酯鍵），產生促炎物質氧化脂肪酸（oxidized free fatty acides，ox-FA）和溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine，Lyso-PC）[9]，這兩種產物能促進單核細胞聚集使其移行入血管內膜，通過誘導內皮細胞生成細胞黏附分子和細胞因子，進一步誘導炎性因子的活化，激活蛋白水解酶，破壞纖維斑塊的完整性，導致血管內皮的損傷，從而參與了易損斑塊的形成和破裂[10]，Lyso-PC和ox-FA這些促炎作用的產物可通過進一步活化粒細胞，導致產生更多的Lp-PLA2，最終導致循環血液黏稠和促炎物質的持續正調節，從而促進了粥樣斑塊的進展和穩定性的減弱。國外研究[11,12]發現Lp-PLA2抑制劑darapladib能改善冠狀動脈粥樣硬化病變程度，阻止了壞死中心的擴大，說明Lp-PLA2活性升高在促AS形成的過程中具有獨立的作用。

本研究通過檢測冠心病各組及對照組血漿中Lp-PLA2水平，觀察Lp-PLA2在各組間差異，發現CHD組（包括AMI組、UAP組、SAP組）血漿Lp-PLA2濃度顯著高于對照組，差異有統計學意義，且CHD各亞組兩兩比較均有統計學意義（P＜0.05），說明血漿Lp-PLA2水平參與了AS的發生、發展過程。另外，本研究結果在ACS組（包括AMI組、UAP組）血漿Lp-PLA2水平顯著高于SAP組和對照組差異均有統計學意義（P＜0.01），提示血漿Lp-PLA2水平與CHD冠狀動脈病變斑塊的不穩定性相關，斑塊越不穩定，Lp-PLA2水平越高，而斑塊恢復時，Lp-PLA2水平降低，這與Dohi[13]等的研究一致。

脂質代謝異常和炎性反應在AS形成中相互影響、相互滲透。血脂異常主要由于脂肪代謝或運轉異常引起，是CHD發病最常見、最重要的危險因素，其原因在于脂質代謝異常導致脂質在動脈內膜的沉積，引發一系列炎癥及免疫反應，進而促進CHD的發生和病情發展[14]。本實驗結果顯示，LDL-C及HDL-C在AMI組與對照組間有顯著統計學意義（P＜0.01），在SAP組與對照組間無顯著差異（P＞0.05），這與正常的HDL-C有抗AS形成有關，當HDL下降時失去了對心血管的保護作用。血漿Lp-PLA2水平與LDL-C水平成正相關（r=0.267，P＜0.001）與HDL-C水平成負相關（r=-0.324，P＜0.001），可能在一定程度上反映出正常濃度的HDL-C可抑制Lp-PLA2表達，而LDL-C可上調Lp-PLA2的表達。

本研究顯示AMI組、UAP組與對照組hs-CRP比較均有統計學意義（P＜0.05），SAP組與對照組比較無統計學意義（P＞0.05）。可見Lp-PLA2與hs-CRP二者變化不完全一致，但本實驗結果亦顯示Lp-PLA2與hs-CRP呈明顯正相關，由此推測與hs-CRP為急性炎性反應炎性因子，在慢性低濃度炎性反應中濃度變化不大，而Lp-PLA2在慢性炎性反應中作用更明顯，這與Anan F等[15]結果一致。

以往對Lp-PLA2水平與心臟功能相關性研究不多。本研究表明，冠心病患者Lp-PLA2水平與LVEF呈顯著負相關（r=-0.693，P＜0.001），與LVEDV、LVESV呈顯著正相關（r=0.509，P＜0.001；r=0.658，P＜0.001）。提示冠心病時由于心肌缺血、缺氧等造成心肌損傷時，血液中Lp-PLA2的釋放量增多，同時隨CHD心功能損傷加重而升高。本次實驗發現血漿Lp-PLA2水平與LVEF的相關關系最強（r=-0.693），故CHD時Lp-PLA2濃度升高是患者病情加重、心肌損傷的靈敏特異性指標，同時檢測LVEF等反應心功能的指標更有助于冠心病的早期診斷、治療。

綜上所述，血漿Lp-PLA2在AS的發生、發展中發揮重要作用；血漿Lp-PLA2水平明顯升高可作為冠狀動脈粥樣斑塊不穩定性的炎性標志物，聯合心功能指標檢測可用于CHD患者病情評估及預后的判定。

[1] Roumeguere T,Wespes E,Carpentier Y,et al.Erectile dysfunction is associated with a high prevalence of hyperlipidemia and coronary heart disease risk[J].Eur Urol,2003,44(3):355.

[2] Albert MA,Danielson E,Rifai N,et al.Effect of station therapy on C-reactive protein levels:the pravastatin inflammation CRP evaluation(PRINCE):a randomized trial and cohort study[J].JAMA,2001,286(1):64.

[3] Ridker PM,Rifai N,Pfeffer MA,et al.Long-term effects of pravastatin on plasma concent ration of C-reactive protein .The Cholesterol and Recurrent Events(CARD)Investigators [J].Circulation, 1999,100(3):230.

[4] Ridker PM,Rifai N,Lowenthal SP.Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia [J].Circulation,2001,103(9):1091.

[5] Anogeianaki A,Angelueei D,Cianchetti E,et al.Atherosclerosis:a classic inflammatory disease[J].Int J Immnnopathol Pharmacol, 2011,24(4):817-825.

[6] Kleber ME,Wolfert RL,De Moissl GD,et a1.Lipoprotein associated phospholipase A2 concentration predicts total and cardiovascular mortality independently of established risk factors(The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study)[J].Clin Lab,2011, 57(9):659-667.

[7] Madjid M,Willerson JT.Inflammatory markers in coronary heart disease[J].Br Med Bull.Epub 2011,100(1):23-28.

[8] Zalewski A,Macphee C.Role of lipoprotein- associated phospholipase A2 in atherosclerosis:biology,epidemiology,and possible therapeutic target[J].Arterio- scler Thromb Vasc Biol,2005,25 (5):923.

[9] Kelly C C J,Lyall H,Petrie J R,et al.Low grade chronic inflammation in Women with PCOS[J].Clin Endocrinol M et ab,2001,86(6): 2453-2455.

[10] Murakami M,Kudo I.Phospholipase A2[J].Biochem,2002,131(3): 285.

[11] Serruys PW,Garca G arc a HM,Buszman P,et al.Effects of the direct lipoprotein2 associated phospholipase A(2)inhibitor darapadib on human coronary atherosclerotic plaque[J].Circulation, 2008,118(11): 1172-1182.

[12] Wilensky RL,Shi Y,Mohler ER,et al.Inhibition of lipoprotein2 associated phospholipase A2 reduces complex coronary atherosclerotic plaque development[J].Nat Med,2008,14(10): 1059-1066.

[13] Dohi T,Miyauchi K,Okazaki S,et al.Decreased circulating lipoprotein-associated phospholipase A2 levels are associated with coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome[J].Atherosclerosis,2011,219(2):907.

[14] 李霞,李艷,王昌富,等.冠心病患者空腹血糖、血脂、尿酸和白細胞檢測的結果分析[J].中國誤診學雜志,2011,20(11): 4791.

[15] Anan F,Masaki T,Shimomura T,et al.High-sensitivit y C- reactive is associated with hippocampus volume in non dementia patiens with type 2 diabetes mellitus[J].Met abolism Clin Exper,2010,4(6): 41-45.

The Change of the Plasma Concentration of Lp - PLA2in Coronary Heart Disease Patients and its Relationship with the Left Cardiac Function

LU Xiu-xia1, CHEN De-wei1,2
(1 Department of Cardiovascular Medicine, Fujian Provincial Clinical College of Medical University, Fuzhou 350001, China; 2 Heart Institute, Fujian Provincial Hospital, Fuzhou 350001, China)

ObjectiveBy studying the changes of Lp-PLA2concentration in plasma in patients with coronary heart disease to investigate the correlation between Lp-PLA2and left cardiac function and AS.MethodsCollecting 30 patients with acute myocardial infarction group, 32 patients with unstable angina group, 28 patients with stable angina pectoris group and 27 patients with control group. Using ELISA method and echocardiography to detect plasma concentration of Lp-PLA2and left ventricular systolic function indexes.Result①The Lp-PLA2in AMI group, UAP group are higher than SAP group and control group(P＜0.01), SAP group are also higher than the control group(P＜0.05); ②The level of Lp-PLA2in plasma is a significantly positively correlated with LVEF(r=-0.693,P＜0.001), A significant positive correlated with LVEDV and LVESV(r=0.509,P＜0.001;r=0.658,P＜0.001).ConclusionLp-PLA2is correlation to the stability of coronary artery atherosclerotic plaque, play an important role in the appearance and development process of AS. The level of Lp-PLA2in plasma and cardiac function index have obvious correlation, it may be useful as a guide in coronary artery disease of diagnosis.

Coronary atherosclerotic heart disease; Lipoprotein-associated phospholipaseA2; The left cardiac function

R541.4

B

1671-8194（2014）15-0045-03

*通訊作者：E-mail:chendw6328@126.com