多塞平鎮痛機制研究進展

姜林凱 楚云超 劉敬平 張迅

多塞平鎮痛機制研究進展

姜林凱 楚云超 劉敬平 張迅

多塞平；鎮痛；研究進展

多塞平(Doxepin), 又名多慮平, 是一種傳統的三環類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants, TCAs), 臨床上主要用于抗抑郁及神經官能癥的治療。近年來人們亦用于治療慢性疼痛,如多發性神經炎、頭痛、關節痛及神經病理性疼痛。然而治療慢性疼痛的劑量明顯低于發揮抗抑郁療效所需劑量時,即可產生鎮痛作用［1］。多塞平等三環類抗抑郁藥鎮痛作用機制以往認為主要是通過抑制去甲腎上腺素和5-HT受體,尤其是通過脊髓下行痛覺傳導途徑(descending spinal pain pathways)而產生鎮痛作用［2］, 這不足以解釋其治療慢性疼痛的藥理機制。本文就多塞平在阻斷離子通道；作用于NMDA受體、內源性腺苷、阿片受體；抑制炎性因子釋放等研究進展綜述如下。

1 阻斷感覺神經元上的多種離子通道

鈉離子通道在外周神經系統中小直徑軸突的傷害性感受的產生和傳導中起重要作用, 這也是局麻藥產生鎮痛作用的機制之一。在活體實驗中已發現三環類抗抑郁藥能阻斷多種電壓門控的離子通道。Michael等［3］利用膜片鉗技術觀察到阿米替林以劑量依賴方式、阻斷大鼠脊髓根部神經節細胞膜河豚耐受的鈉離子通道電流。重復沖動的情況下, 也會產生強效的Na+阻斷作用, 且在電壓門控Na+通道上的作用位點與局麻藥重疊。同樣, Pancrazio JJ對牛的腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞的培養中同樣發現, 多塞平、阿米替林等具有阻斷二乙基溴乙酰胺的Na+通道, 這種性質與局麻藥類似［4］。

2 作用于NMDA受體

研究表明, 外周興奮氨基酸受體NMDA和非NMDA都可強化疼痛信號。Kifeter G［5］在對多塞平、阿米替林等藥物對NMDA受體作用的研究中發現, 多塞平等與NMDA受體有高度親和性, 具有強效的NMDA受體拮抗劑的特性。

多塞平等通過拮抗NMDA受體而發揮抗傷害作用。

3 與內源性腺苷有關

脊髓中有腺苷受體存在, 主要分布于背角, 鞘內應用腺苷能顯示出很強的鎮痛作用。有研究表明腺苷系統在阿米替林的抗傷害感受中起重要作用。經推測多塞平也具有相似機制達到鎮痛效果。

4 α2-受體激動作用

阿米替林及代謝產物去甲阿米替林均可以抑制去甲腎上腺素再攝取, 起到同α腎上腺素能受體激動劑類似的鎮痛作用。α2-受體拮抗劑可拮抗三環類抗抑郁藥的鎮痛作用,多塞平是5-HT、NA再攝取抑制劑。選擇性5-HT再攝取抑制劑在人體僅有微弱的鎮痛活性, 而選擇性NA再攝取抑制劑則能顯示更強的鎮痛活性。有實驗證明在鞘內注射阿米替林前10 min給予一定劑量酚妥拉明, 阿米替林不能產生有效的抗痛覺作用。NA再攝取在抗傷害中起重要作用。

5 可能與阿片類受體有關

阿片受體拮抗劑可拮抗三環類抗抑郁藥的鎮痛作用。三環類抗抑郁藥通過激活下行抗傷害系統, 升高下行抗傷害系統中去甲腎上腺素和5-HT水平, 發揮阿片類的鎮痛作用［6］。既往實驗均已證明了三環類抗抑郁藥與內源性阿片受體的關系。Gray［7］試驗中, 納洛酮使阿米替林抗鎮痛劑量-效應曲線右移, 而醋托啡使阿米替林、嗎啡抗痛效應明顯增強, 因此三環類典型代表阿米替林可能誘導內源性阿片肽釋放。

6 可能抑制炎性因子釋放

炎性因子釋放可以誘導脊髓水平可塑性變化, 延長疼痛的持續狀態。有研究表明三環類抗抑郁藥能抑制中性細胞啟動高反應性, 抑制人滑液細胞的NO與前列腺素E2釋放［8］,刺激抗炎因子白介素10的釋放發揮抗炎抗傷害作用［9］。

綜上所述, 多塞平除了具有上述鎮痛作用機制外, 還可能與增強疼痛耐受、改善情緒, 阻滯K離子通道, 提高神經元鈣水平, 抗膽堿、抗組胺作用, 作用于GABA受體等通過多種機制產生局部抗傷害作用［10-12］。

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251100 德州市齊河人民醫院(姜林凱)；濰坊醫學院麻醉學系(楚云超 劉敬平 張迅)

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