右美托咪定肺保護作用的研究進展

吳先榮

右美托咪定肺保護作用的研究進展

吳先榮

在目前, 右美托咪定(dexmedetomidine, DEX)是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體(α2-adrenergic receptor,α2-AR)激動劑, 具有中樞性抗交感作用, 能產生近似自然睡眠的鎮靜作用；同時具有一定的鎮痛、利尿和抗焦慮作用, 對呼吸無抑制, 在臨床麻醉鎮靜中得到了廣泛的應用。隨著臨床研究深入, 發現其對人體腦部、心肌組織、腎臟、肝臟以及肺臟等具有顯著的保護作用, 現對其在肺保護及作用機制的研究進展予以綜述。

右美托咪定；肺保護；研究進展

DEX是一種新型的高選擇性α2-AR激動劑, 具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、阻滯交感神經、節儉阿片類藥物等作用, 提供了獨特的鎮靜類型即“保留意識的鎮靜”, 產生類似于人體自然睡眠的效果。雖然DEX能夠產生比較深的鎮靜, 但對呼吸的影響較小, 即便是血漿濃度高達治療劑量的15倍也是如此［1］。近年來, 隨著DEX臨床研究的不斷深入, DEX在重癥監護病房和圍術期麻醉中的廣泛應用, 發現其對人體腦部、心肌組織、腎臟、肝臟以及肺臟等具有顯著的保護作用［2］, 現對其在肺保護及作用機制的研究進展予以綜述。

1 右美托咪定的使用及注意事項

DEX化學名稱為(+)-4-(S)-［1-(2,3二甲基苯基)乙基］-1H-咪唑鹽酸鹽, 分子式為C13H16N2·HCl, 分子量為236.7, 是一種無色或者幾乎無色的清澈液體。在臨床上, DEX主要應用在全麻手術患者以及機械通氣治療過程中的鎮靜環節［3］。規格為200 μg/2 ml, 用0.9%氯化鈉注射液稀釋至50 ml, 用微量泵靜脈輸注, 常規速度1.0 μg/(kg·h), 10 min以上, 若達到鎮靜深度, 改為維持量0.2~0.7 μg/(kg·h), 具體視患者鎮靜效果調整劑量。當DEX與其余安眠藥、鎮靜劑、麻醉藥或者阿片類藥物聯合用藥時, 可以減少阿片類藥物的用量, 并且無呼吸抑制。因藥品相容性的影響, DEX不能和血液或者血漿一起進行靜脈輸注, 其余兩性霉素B以及地西泮在同時給藥時會出現明顯的不相容性。在不良反應上, 注射DEX的早期, 機體會出現短暫的兩相心血管反應, 這種反應呈劑量依賴性。1 μg/kg的劑量引起短暫的血壓升高和反射性的心率減慢, 在年輕患者或健康志愿者則更常見。血壓升高的原因可能是血管平滑肌上的α2B受體受到激動［4］。慢速輸注或避免一次性大劑量用藥可避免血壓升高的發生。起初的反應持續5~10 min, 隨后由于中樞交感神經受到抑制。突觸前α2受體也被激動, 去甲腎上腺素的釋放減少, 引起血壓下降和心率減慢［5］。持續低血壓的原因可能為激動腦干延髓頭端腹外側核［6］。劑量依賴性的心動過緩主要由交感神經興奮減少, 迷走神經活動相對增強, 部分由壓力感受性反射引起。由于DEX結構中含有咪唑啉結構, 因此也能激動咪唑啉受體［7］, 發生低血壓和心動過緩。緩慢給予或不給予負荷劑量能夠避免起初的高血壓和反射性的心動過緩［8］。因此在臨床上需要加強相應的護理措施和干預對策, 以降低不良反應的發生率。對于兒童患者, DEX在臨床上的有效性以及安全性還沒有確切結論, 因此一般建議不宜對兒童群體使用。DEX主要通過腎臟途徑進行排泄, 對腎功能受損的老年患者,不良反應的危險性相對較大, 加上老年患者腎功能較弱, 因此在劑量上需要加以權衡, 并加強對腎臟功能的監測。

2 DEX對肺保護的相關研究

隨著DEX在臨床的廣泛應用, 發現右美托咪定對機體臟器具有顯著的保護作用［9］。肺的保護作用也日益受到了關注。2. 1 在呼吸機相關性肺損傷中的應用研究 忽新剛等［10］發現大潮氣量機械通氣可造成大鼠肺部出現炎癥反應、水腫和損傷, 能夠通過增高外周循環中的炎癥因子水平而導致肺外器官的損傷。DEX能夠減輕大潮氣量機械通氣造成的大鼠肺損傷, 能通過減輕肺部和全身的炎癥反應來減輕肺外器官的功能損害。

2. 2 在休克致急性肺損傷(ALI)中的研究 有研究發現, DEX-氯胺酮聯合使用, 可減少失血性休克大鼠急性肺損傷的發生, 降低膿毒血癥大鼠機械通氣致肺損傷的發生率減輕嚴重程度［11,12］。DEX可以抑制大鼠內毒素休克的炎癥反應, 還可以降低膿毒血癥的患者體內炎性介質的水平［13］。DEX預處理可以改善脂多糖致急性肺損傷大鼠的癥狀和生存情況［14］, 對大鼠肺缺血再灌注損傷的預防具有保護作用。

2. 3 在創傷性肺損傷中的應用 給腦創傷后伴有顱內壓升高的大鼠靜注DEX, 其動脈血氧分壓升高, 肺通透性指數降低,提示給顱內高壓的鼠靜注DEX可降低肺的通透性并增加氧合, 顯DEX對創傷后引起的肺損傷也具有一定的保護作用［15］。用DEX(5 μg/(kg·h))治療胸部撞擊傷能夠明顯降低血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α和白介素(interleukin, IL)-1B等炎癥因子的產生與釋放, 減少肺泡中性粒細胞浸潤和降低胸部撞擊傷大鼠肺的通透性, 降低肺濕/干重比, 改善肺水腫, 對創傷性肺損傷能起到一定的保護作用［16］。

2. 4 在肺癌和食管癌手術肺損傷中的應用 駱志忠等［17］對30例肺癌根治術患者分組研究, 發現DEX能夠降低肺泡間隔的厚度, 抑制肺水腫和增強巨噬細胞活力, 改善患者的肺損傷情況,靜脈注射DEX, 能部分阻斷肺部和全身的炎癥反應,減輕肺癌根除術患者的肺部損傷。鄧若熹等［18］對44例肺癌根治術患者隨機分組研究, 發現DEX對IL-10的生成具有促進作用, 參與單肺通氣期間ALI時局限、抑制炎癥反應過程, 具有抑制炎癥反應和抗氧化應激的作用。張偉等［19］等對40例食管癌根治術患者的研究發現DEX能夠減少患者機體的TNF-α以及IL-6的含量, 減少丙二醛與一氧化氮的水平,增加超氧化物歧化酶的活性, 抑制單肺通氣過程中炎性反應和氧化應激反應, 具有肺臟保護作用。

2. 5 減輕心臟疾病手術對肺的損傷 盧玉平等［20］對30例體外循環(CPB)下行心內直視室間隔缺損修補術的患兒進行隨機分組研究發現明DEX可以改善CPB術后患兒肺的氧合能力, 指出雖然DEX減輕CPB 術后肺損傷的機制不十分清楚, 但從CPB后肺損傷產生的機制上看, 這可能與DEX減少炎性介質的表達有關系。另有研究表明對伴有肺動脈高壓行左房室瓣置換手術的患者, 給予DEX可降低因劈胸骨導致的外周及肺血管阻力的升高, 并有效降低平均肺動脈壓和肺毛細血管楔壓, 從而對肺起到保護作用［2］。

以上的研究結果表明,DEX在不同原因導致的肺損傷過程中可通過減輕炎癥反應產生肺保護作用, 進一步提高了該藥的臨床應用價值。

3 DEX對肺保護作用機制的研究

3. 1 DEX對急性心理應激的免疫保護作用 DEX通過鎮靜、抗焦慮及抗交感作用改善患者的焦慮狀態, 阻斷應激時下丘腦-垂體-靶腺軸的正反饋作用, 降低急性心理應激反應,降低炎癥反應和細胞因子的產量來削減免疫抑制的作用, 達到免疫保護作用［21］, 以減少患者繼發感染的機率。

3. 2 活化AKt信號通路 有研究顯示AKt信號通路在多種臟器功能障礙中發揮重要作用, Akt信號通路活化程度降低可能參與了ALI的發生、發展過程, 參與細胞凋亡過程。有研究提示在大鼠ALI模型中, 肺組織中p-Akt分子的表達隨著時間的推移逐漸降低。DEX具有抗損傷、抗凋亡作用, DEX在體內主要通過激活α2受體發揮作用, 后者激活可以進一步活化下游的Akt信號通路參與病理或生理過程, DEX預處理可使大鼠、肺泡灌洗液中蛋白濃度和細胞凋亡指數明顯降低, 肺組織p-Akt表達明顯增加, 緩解ALI的癥狀, 推測DEX可能通過增加ALI組織中p-AKt的濃度發揮保護作用［14］。3. 3 降低肺組織炎癥及氧化應激程度 普遍認為TNF-α和IL-1B是機體炎癥反應啟動因子, 血清IL-1B在ALI早期即可升高, 啟動下游炎癥瀑布反應, 促進多種炎癥刺激因子及氧自由基分泌及釋放, 反映臨床ALI的嚴重程度。IL-10使單核細胞減少TNF-α、IL-1B以及IL-6的合成及分泌,抑制白細胞及血管內皮細胞表面表達黏附因子［22］。DEX能降低巨噬細胞類性蛋白-2、環氧合酶-2、前列腺素-2等濃度, 降低髓過氧化物酶(MPO)活性, 從而發揮抗炎作用［23］；研究表明, ALI中肺組織內產生大量氧自由基加重細胞損傷,在脂質氧化過程中產生丙二醛, 是反應自由基產生程度的可靠指標, MPO在中性粒細胞中含量較高, 其活性高低可反應局部組織中中性粒細胞(PMN)的趨化聚集程度；則與活性氧水平的上升有密切的關系［24］。本研究單肺通氣后所有患者血清IL-1β、TNF-α水平不斷顯著升高, 但聯合組升高程度顯著低于對照組；兩組血清IL-10隨單肺通氣不斷升高,聯合組升高程度高于對照組, 可見DEX具有抑制炎癥反應作用, 對IL-10的生成具有促進作用, DEX與單肺通氣期間ALI時局限、抑制炎癥反應過程。本研究與對照組相比, 聯合組肺組織勻漿中代表氧化應激損傷程度的MPO、黃嘌呤氧化酶以及丙二醛水平均顯著降低, 說明DEX在ALI時還具有抗氧化應激的作用［18］。

3. 4 抑制PMN的聚集和活化, 保護肺通透性 PMN通過趨化因子和黏附分子等的作用, 在肺內大量聚集、激活, 釋放多種介質如活性氧家族、彈性蛋白酶、基質金屬蛋白酶等,不僅直接損傷肺實質細胞, 還會破壞基底膜的完整性, 增加其通透性, 加重肺水腫。李寧濤等［16］通過研究DEX對大鼠胸部撞擊性肺損傷血清TNF-α和IL-1B的影響, 表明DEX［1.0 μg/(kg·h)］治療胸部撞擊傷能夠明顯降低血清TNF-α和IL-1B等炎癥因子的產生與釋放, 減少肺泡, PMN浸潤和降低胸部撞擊傷大鼠肺的通透性, 降低肺濕/干重比, 改善肺水腫, 對創傷性ALI能起到一定的保護作用, 由此可知DEX可能通過抑制PMN的聚集、活化及釋放多種介質, 減輕肺組織的炎癥反應, 保護肺通透性。

3. 5 保護肺單核巨噬細胞的活力 肺巨噬細胞具有抗感染、抗腫瘤和免疫調節等重要作用, 其活力降低是肺部感染進展和炎癥消退延遲的主要因素之一, 在炎癥狀態下,巨噬細胞的功能狀態發生巨大變化,包括腎上腺素受體密度增加,保護巨噬細胞活力、抑制巨噬細胞的過度激活有利于控制炎癥反應。膿毒血癥可使巨噬細胞免疫功能低下, 顯著增加肺巨噬細胞的凋亡和功能失調。李杰等［25］10 μg/mlDEX明顯抑制內毒素聯合IFN-γ刺激所引起的NR8383細胞iNOS表達量和細胞活力下(63.4% VS 47.8%, P<0.05)。表明DEX可以保護內毒素聯合IFN-γ刺激引起的NR8383細胞活力損傷,提示DEX能保護肺的免疫功能, 增強肺對有機物及炎癥的抵抗能力。

綜上所述, 大多數的研究均已經證實DEX能夠通過一系列途徑對肺部進行保護, 包括抗交感神經、抑制氧化應激以及炎性反應等。DEX對機體肺部的保護作用, 將有利于推動該藥的臨床研究, 提高DEX臨床應用價值。

［1］ Venn RM, Hell J, Grounds RM. Respiratory effects ofdexmedetomidine in the surgical patient requiring intensive care. Crit Care, 2000,23(4): 302-308.

［2］ 張曉青,徐雪.右美托咪定器官保護作用的研究進展.基礎醫學與臨床, 2012,32(7):844-846．

［3］ 王海波,李克鵬,鄧澤冰.右美托咪定與咪達唑侖用于重癥監護病房連枷胸并肺損傷患者鎮靜的效果比較.菏澤醫學?？茖W校學報, 2012,24(2):203-204.

［4］ Ebert TJ, Hall JE,Barney JA, et al. The effects of increasingplasma concentrations of dexmedetomidine in humans.Anesthesiology, 2000,32(93):382-394.

［5］ Bhana N, Goa KL, McClellan KJ. Dxemedetomidine.Drugs, 2000,59(2):263-270.

［6］ Hong M, Milne B, Loomis C, Jhamandas K. In vivo catechol activityin the rostral ventrolateral medulla: effects of the or-2 adrenergic agonistdexmedetomidine. Can J Anaesth,1991,16(38):A10.

［7］ KhanZP, FergusonCN, JonesRM. Alpha-2 and imidazoline receptoragonists.Anaesthesia, 1999,7(54):146.

［8］ Ickeringill M, Shehabi Y, Adamson H et al.Dexmedetomidineinfusion without loading dose in surgical patients requiring mechanicalventilation haemodynamic effects and efficacy. Anaesth Intensive Care, 2004,21(32):741-745.

［9］ 駱志忠,肖源芬.右美托咪定對肺癌根治術患者的肺保護作用.實用心腦肺血管病雜志, 2013,3(4):231-232.

［10］ 忽新剛,阮祥才,于霖,等.鹽酸右旋美托咪啶對呼吸機所致肺損傷大鼠ERKl/2激活的影響.南方醫科大學學報, 201l, 31(7):1252-1255．

［11］ Yang C,Tsai P,Wang T,et al.Dexmedetomidine-ke-aminecombination mitigates acute lung injury in haemor-rhagic shock rats. Resuscitation, 2009,37(80):1204-1210.

［12］ Yang C, Chen C, Tsai P, et al. Protective effects of dexmedetomidineketamine combination against ventilator-induced lung injury in endotoxemiarats. J Surg R es, 2011,48(167):273-281.

［13］ Memis D, Hekimoglu S, Vatan I, et al. Effects of midazolam and dexmedetomidine on inflammatory responses and gastric intramucosal pH to sepsis,in critically ill patients. Br J Anaesth, 2007,11(98):550-552.

［14］ 葛東建,祁賓,李金玉.右美托咪定預處理對急性肺損傷大鼠的保護作用.重慶醫學, 2013,42(28):3405-3407.

［15］ Kumagai M, Horiguehi T, Nishikawa T, et al. Intravenous dexmedetomidine decreases lung permeability induced byintraeranial hypertension in rats.Anesth Analg, 2008,107(2):643-647.

［16］ 李寧濤,吳曉靜,夏中元.右美托咪定對大鼠胸部撞擊性肺損傷血清腫瘤壞死因子-α和白介素-1β的影響.中華急診醫學雜志, 2011,20(5):485-488.

［17］ 駱志忠,肖源芬.右美托咪定對肺癌根治術患者的肺保護作用.實用心腦肺血管病雜志, 2013,3(4):149-150.

［18］ 鄧若熹,張晟,張錦枝,等. 右美托咪定在全麻手術中對炎癥及肺損傷保護作用的探討.中華醫院感染學雜志, 2013,23(10): 2343-2345.

［19］ 張偉,張加強,孟凡民.右美托咪定對單肺通氣過程中炎性反應及氧化應激反應的影響.臨床麻醉學雜志, 2013,3(3):222-223.

［20］ 盧玉平,劉麗丹,刁玉剛,等.右美托咪定用于室間隔缺損患兒體外循環肺保護的臨床觀察. 中華臨床醫師雜志(電子版), 2013, 7(14):6673-6674.

［21］ 楊海濤,熊鷹,周峰.右美托咪定對急性心理應激的免疫保護作用.大連醫科大學學報, 2011,33(5):479-482.

［22］ 呂慶安.右美托咪定對單肺通氣患者術中氧化應激的影響.中國醫師進修雜志, 2012,35(17):61-63.

［23］ 顏學滔,程曉莉,高濤,等.右美托咪定對七氟烷吸入麻醉誘導氣管插管應激反應的影響.湖北民族學院學報醫學版, 2012,23(1):4-7.

［24］ 李穎,張連元,董淑云,等.腎上腺髓質素對大鼠肢體缺血再灌注后肺組織損傷的影響.華北煤炭醫學院學報, 2011,13(4):445-446.

［25］ 李杰,吳強,許學兵.右美托咪定對肺巨噬細胞炎性損傷的保護效應.廣東醫學, 2010,31(16):2059-2061.

537000 廣西玉林市第一人民醫院(重癥醫學科)