2013歐洲泌尿外科學會《男性下尿路癥狀治療指南》之解讀

許華++姜昊文　丁強

摘 要 歐洲2013版《男性下尿路癥狀治療指南》拓寬了良性前列腺增生及男性下尿路癥狀診療的傳統認識。在診治下尿路癥狀時需要將整個尿路作為一個功能單元。關于下尿路癥狀評估和藥物治療的指南解讀，有助于泌尿外科的臨床診治。

關鍵詞 前列腺增生 男性下尿路癥狀 指南解讀

中圖分類號：R737.14 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）06-0007-04

2013版歐洲泌尿外科學會的《男性下尿路癥狀治療指南》拓寬了對于良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）及男性下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）治療的傳統認識。從《男性非神經源性下尿路癥狀治療指南》更名為《男性下尿路癥狀（含良性前列腺梗阻）治療指南》，更體現出近幾年對于LUTS認識的改變和重視。

傳統將LUTS歸因于中老年男性前列腺增大，其機制包括BPH、良性前列腺增大以及良性前列腺梗阻。在過去十年，前列腺與LUTS發病機制之間的關系一直是研究的熱點[1]。雖然部分年齡超過40歲的男性因為前列腺增大而發生LUTS，但是越來越多的證據表明LUTS的發生為多因素。除了前列腺疾病（如BPH）外，膀胱疾病（如逼尿肌過度活動、膀胱過度活動綜合征、逼尿肌無力）和腎臟疾病（如夜間多尿）等均會導致LUTS的發生[1]。BPH是中老年男性中較為常見的疾病，50歲以上男性BPH患病率高達40%，而在90歲以上的老年男性則高達90%[2]。前列腺組織學改變的普遍性提示，在男性LUTS中，前列腺疾病可與其他膀胱或腎臟疾病并存。引起男性LUTS的原因很多，每例LUTS患者很可能具有1個以上的因素，這要求在診治LUTS時，需將整個尿路作為一個功能單元。但由于歐洲泌尿外科學會對其他因素均有相對應的獨立指南，因此男性LUTS治療指南中僅包含3種疾病，即良性前列腺增大或良性前列腺梗阻、膀胱過度活動綜合征及夜間多尿。

1 LUTS的評估

對于LUTS的診斷評估應是多方面和系統性的，需包括詳細的病史詢問、詳實的癥狀評分問卷（如國際前列腺評分）、體格檢查、尿液及血液檢查、前列腺、膀胱和腎臟超聲檢查、尿流率測定、殘余尿測定。如果患者有尿急或夜尿增多癥狀，則應作排尿日記。在上述檢查中，絕大多數檢查用以排除診斷LUTS的非神經性良性病因。排尿日記可以明確夜間多尿的診斷，即夜間尿量占24 h尿量的33%以上。

2 LUTS的藥物治療

2.1 α1受體阻滯劑

α1受體阻滯劑可通過阻滯內源性去甲腎上腺素對前列腺平滑肌細胞的作用，降低前列腺張力并緩解膀胱出口梗阻，其作用主要通過α1A受體介導[3]。有證據表明，α1受體阻滯劑對尿動力型膀胱出口抵抗的作用不顯著[4]，對改善因梗阻導致LUTS癥狀的效果也一般[5]。目前，對前列腺外α1腎上腺素能受體的作用（如膀胱、脊髓）及其他亞型（α1B或α1D）的作用受到越來越多的關注。但由于α1腎上腺素能受體在血管、前列腺等非平滑肌細胞及中樞神經系統也有分布，可導致α1受體阻滯劑的應用產生不良反應。關于選擇性α1A受體拮抗劑是否具有良好的治療效果和耐受性，目前仍在研究中。當前推薦臨床使用的藥物有多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、坦索羅辛及西洛多辛。

通常認為α1受體阻滯劑是治療男性中～重度LUTS的第一線藥物，適合每日1次服藥。為最大限度地減少不良反應，服用多沙唑嗪及特拉唑嗪時需從小劑量開始。由于α1受體阻滯劑起效迅速，可用于癥狀強度波動者的間斷治療。

2.2 5α還原酶抑制劑

雄激素對前列腺的作用主要經雙氫睪酮介導，雙氫睪酮由前列腺基質細胞的前體睪酮經5α還原酶催化合成[6]。體內5α還原酶存在兩種異構體，1型5α還原酶在前列腺組織中僅有少量表達，且活性較低，主要在皮膚、肝等前列腺外組織中發揮生物學活性作用；2型5α還原酶主要存在于前列腺組織中，并發揮活性作用。5α還原酶抑制劑能通過減少雙氫睪酮的產生，誘導前列腺上皮細胞凋亡，可減少前列腺體積18%～28%[7]。患者經5α還原酶抑制劑治療6至12個月后，循環中的前列腺特異抗原水平可下降約50%[8]，長期治療時，減少前列腺體積的效果會更加明顯。

目前，臨床用于抑制α還原酶的藥物主要有非那雄胺和度他雄胺兩種，前者僅抑制2型5α還原酶，后者可同時抑制1型及2型5α還原酶，為5α還原酶的雙重抑制劑，但臨床上對其雙重抑制的作用機制尚不清楚。

5α還原酶抑制劑適用于男性中～重度LUTS伴前列腺增大（前列腺體積大于40 ml）者，或前列腺特異抗原濃度升高（大于1.4～1.6 μg/L）者，由于其起效較慢，5α還原酶抑制劑僅適用于長期治療。鑒于5α還原酶抑制劑可影響血清前列腺特異抗原水平，在進行前列腺癌篩查時需注意。有意義的是，5α還原酶抑制劑（非那雄胺）還可減少經尿道前列腺手術的出血，其機制可能是非那雄胺對前列腺血管形成的抑制作用[9]。

2.3 M受體拮抗劑

介導膀胱活動的主要神經遞質是乙酰膽堿，其通過激活逼尿肌細胞表面的M受體起作用。逼尿肌受起源于骶髓2～4節段外側柱副交感神經的支配，并受排尿中樞控制。骶髓的排尿中樞通過盆腔神經釋放乙酰膽堿，控制膀胱活動。乙酰膽堿能刺激突觸后M受體，打開G蛋白介導細胞內質網和細胞膜的鈣離子通道，釋放鈣離子，最后引起平滑肌收縮??。M受體拮抗劑能抑制或降低M受體刺激，減少膀胱平滑肌細胞收縮，其作用機制可能是通過誘導膀胱移形上皮細胞或中樞神經系統而發揮作用[10-11]。

M受體除分布于膀胱平滑肌表面外，還廣泛分布于其他多種類型細胞，如唾液腺的腺上皮細胞、膀胱的移形上皮細胞及外周或中樞神經系統的神經細胞等。體內M受體有5種亞型（M1～M5），其中M2和M3亞型主要表達于膀胱逼尿肌。雖然80%為M2受體，但健康人群僅20%的M3受體在膀胱收縮功能中發揮主要作用[12-13]。M2受體的作用尚不清楚，但在神經源性膀胱功能障礙的男性患者和神經源性膀胱或膀胱出口梗阻的動物研究中，M2受體似乎參與了平滑肌的收縮[14]。

M受體拮抗劑適用于中～重度膀胱儲尿期癥狀的LUTS患者。然而，對于膀胱出口梗阻患者，M受體拮抗劑的使用需謹慎，以避免發生尿潴留。目前臨床應用的M受體拮抗劑有達非那新、弗斯特羅定、奧昔布寧、丙哌維林、索非那新、托特羅定及曲司氯銨。雖然，目前的證據主要來源于弗斯特羅定和托特羅定，但其他M受體拮抗劑的療效及安全性大同小異。

2.4 植物提取物制劑

植物提取物制劑包括治療用的多種不同植物提取物，但對能緩解男性LUTS癥狀的確切成分尚不清楚。現在較為臨床接受的有效成分是植物固醇、β-谷甾醇、脂肪酸及植物凝集素等[15]。體外研究顯示，植物提取物具有消炎、抗雄激素或雌激素作用，可降低性激素結合球蛋白濃度，抑制芳香化酶、脂肪氧化酶、5α還原酶的作用，抑制生長因子刺激導致的前列腺細胞增殖，拮抗α腎上腺素能受體、M受體、二氫吡啶類受體及香草酸受體，改善逼尿肌功能，請除自由基[15-17]。但是，大多數體外實驗證實的效果未能在體內實驗得到確認，確切的作用機制仍不確定。

目前，臨床應用較多的植物包括南瓜子、非洲馬鈴薯根、黑麥、鋸棕櫚、非洲臀果木樹皮、蕁麻根等，由于使用不同的提取技術，有效成分的性質與數量有差異，藥物的劑型也不同，甚至同一種植物在不同廠家生產的藥物中的生化作用、臨床作用或藥代動力學特性均有差異。基于此，臨床應慎用植物提取物制劑。

2.5 抗利尿激素類似物——去氨加壓素

精氨酸血管加壓素（arginine vasopressin，AVP）在體內水分的動態平衡中發揮關鍵作用，通過與腎臟集合管的V2受體結合而調控尿液產生。AVP可增加水的重吸收及尿滲透壓，并減少水分的排泄及總尿量。此外，AVP還可與V1受體結合，從而介導血管收縮，升高血壓。另外，因AVP的血清半衰期較短，不適合夜間多尿的治療。目前，臨床上廣泛應用AVP的合成類似物去氨加壓素，其具有V2受體的高親和力，且不與V1受體結合，從而在發揮抗利尿作用的同時無升高血壓的不良反應。

去氨加壓素主要用于治療夜尿癥及夜尿增多，建議每日睡前服藥1次，并從低劑量（0.1 mg/d）開始逐步增加至最大療效劑量，推薦最高劑量為0.4 mg/d。服藥前1 h至服藥8 h，患者應避免飲水。需觀察血鈉濃度，當65歲以上男性患者的血鈉濃度低于正常時，不建議使用去氨加壓素；對于正在服用去氨加壓素的65歲以上男性患者，應定期測量血鈉濃度，建議于服藥開始后的第3天、第7天和1個月后，若血鈉濃度保持正常，則建議每3～6個月復查血鈉濃度。

2.6 聯合用藥

2.6.1 α1受體阻滯劑聯合5α還原酶抑制劑

聯合應用α1受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑可在改善癥狀的同時預防疾病進展。常用的α1受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑在理論上均可配伍，但是經臨床驗證的主要有非那雄胺聯合阿夫唑嗪、多沙唑嗪或特拉唑嗪，以及度他雄胺聯合坦索羅辛。

α1受體阻滯劑聯合5α還原酶抑制劑適用于中～重度男性LUTS患者，及伴有前列腺增大和最大尿流率降低者，建議聯合治療的時間不少于1年。雖然，聯合用藥的效果比單用一種藥物更好，但也增加了聯合用藥的不良反應。對于中度癥狀的LUTS患者，在聯合治療6個月后，可考慮撤去α1受體阻滯劑。

2.6.2 α1受體阻滯劑聯合 M受體拮抗劑

聯合應用α1受體阻滯劑和 M受體拮抗劑可同時拮抗下尿路的α1腎上腺素能受體和M2、M3膽堿能受體，以達到更大效果。目前，經臨床驗證的主要有多沙唑嗪、坦索羅辛或特拉唑嗪聯合奧昔布寧、丙哌維林、索非那新或托特羅定。

在單藥療效不佳時，可采用α1受體阻滯劑聯合 M受體拮抗劑治療，適用于中～重度男性LUTS患者。但由于M受體拮抗劑會增加尿潴留的風險，所以對有膀胱出口梗阻患者，需慎用α1受體阻滯劑聯合 M受體拮抗劑療法，并建議定期檢查殘余尿容積。

2.7 新藥

2.7.1 磷酸二酯酶-5抑制劑

一氧化氮是體內重要的非腎上腺素能、非膽堿能神經遞質，并參與下尿路的信號轉導。一氧化氮以彌散方式進入細胞，能刺激環磷酸鳥苷（cGMP）的合成，cGMP進一步活化蛋白激酶、離子通道，進而導致細胞內Ca2+濃度下降及收縮蛋白脫敏，從而使平滑肌舒張[18]。磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）具有滅活cGMP的作用，至今已確定11種PDE，分布在前列腺、膀胱及尿道的主要是PDE-4和PDE-5[19-20]，但PDE-5抑制劑可使cGMP的滅活減少，從而降低膀胱逼尿肌、前列腺和尿道平滑肌的張力。雖然，目前已有3種PDE-5抑制劑（西地那非、他達拉非和伐地那非）應用于臨床，但其適應證為陽痿及肺動脈高壓，尚未將LUTS歸入其適應證。鑒于此，并不建議PDE-5抑制劑為LUTS的臨床常規用藥。

2.7.2 其他新藥

目前有一些新藥正處于臨床II～III期試驗階段，尚未用于治療男性LUTS。按作用靶器官不同，這些新藥可分為：（1）前列腺類藥物，如促性腺激素釋放激素拮抗劑、雌激素受體拮抗劑、細胞凋亡誘導劑、疫苗、維生素D受體激動劑或雄激素替代療法；（2）膀胱類藥物，如β3腎上腺素能受體激動劑；（3）神經系統類藥物，如神經肌肉阻斷劑和速激肽受體拮抗劑。

2013版歐洲泌尿外科學會的《男性LUTS治療指南》強調了LUTS的多病因性，要求在藥物治療時的考慮更為系統和全面。目前，《男性LUTS治療指南》仍推薦單用或聯合應用α1受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑。M受體拮抗劑與去氨加壓素的應用有特殊的適應證及禁忌證。雖然，難以統一植物提取物制劑的治療標準，但《男性LUTS治療指南》中仍將其包括在內，并涵蓋了以PDE-5抑制劑為代表的新藥，其應用前景會隨著臨床試驗的進一步開展而得以體現。

參考文獻

[1] Chapple CR， Roehrborn CG. A shifted paradigm for the further understanding， evaluation， and treatment of lower urinary tract symptoms in men： focus on the bladder[J]. Eur Urol， 2006， 49（4）： 651-658.

[2] Berry SJ， Coffey DS， Walsh PC， et al. The development of human benign prostatic hyperplasia with age[J]. J Urol， 1984， 132（3）： 474-479.

[3] Michel MC， Vrydag W. Alpha1-alpha2- and beta-adrenoceptors in the urinary bladder， urethra and prostate[J]. Br J Pharmacol， 2006， 147（Suppl 2）： S88-119.

[4] Kortmann BB， Floratos DL， Kiemeney LA， et al. Urodynamic effects of alpha-adrenoceptor blockers： a review of clinical trials[J]. Urology， 2003， 62（1）： 1-9.

[5] Barendrecht MM， Abrams P， Schumacher H， et al. Do alpha1-adrenoceptor antagonists improve lower urinary tract symptoms by reducing bladder outlet resistance？[J]. Neurourol Urodyn， 2008， 27（3）： 226-230.

[6] Naslund MJ， Miner M. A review of the clinical efficacy and safety of 5alpha-reductase inhibitors for the enlarged prostate[J]. Clin Ther， 2007， 29（1）： 17-25.

[7] Rittmaster RS， Norman RW， Thomas LN， et al. Evidence for atrophy and apoptosis in the prostates of men given finasteride[J]. J Clin Endocrinol Metab， 1996， 81（2）： 814-819.

[8] Andriole G， Bruchovsky N， Chung LW， et al. Dihydrotestosterone and the prostate： the scientific rationale for 5alpha-reductase inhibitors in the treatment of benign prostatic hyperplasia[J]. J Urol， 2004， 172（4 pt 1）： 1399-1403.

[9] Donohue JF， Sharma H， Abraham R， et al. Transurethral prostate resection and bleeding： a randomized， placebo controlled trial of role of finasteride for decreasing operative blood loss[J]. J Urol， 2002， 168（5）： 2024-2026.

[10] Matsui M， Motomura D， Karasawa H， et al. Multiple functional defects in peripheral autonomic organs in mice lacking muscarinic acetylcholine receptor gene for the M3 subtype[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2000， 97（17）： 9579-9584.

[11] Chess-Williams R， Chapple CR， Yamanishi T， et al. The minor population of M3-receptors mediate contraction of human detrusor muscle in vitro[J]. J Auton Pharmacol， 2001， 21（5-6）： 243-248.

[12] Braverman AS， Doumanian LR， Ruggieri MR， et al. M2 and M3 muscarinic receptor activation of urinary bladder contractile signal transduction. II. Denervated rat bladder[J]. J Pharmacol Exp Ther， 2006， 316（2）： 875-880.

[13] Madersbacher S， Berger I， Ponholzer A， et al. Plant extracts： sense or nonsense？[J]. Curr Opin Urol， 2008， 18（1）： 16-20.

[14] Levin RM， Das AK. A scientific basis for the therapeutic effects of Pygeum africanum and Serenoa repens[J]. Urol Res， 2000， 28（3）： 201-209.

[15] Buck AC. Is there a scientific basis for the therapeutic effects of serenoa repens in benign prostatic hyperplasia？ Mechanisms of action[J]. J Urol， 2004： 172（5 pt 1）： 1792-1799.

[16] Kedia GT， Uckert S， Jonas U， et al. The nitric oxide pathway in the human prostate： clinical implications in men with lower urinary tract symptoms[J]. World J Urol， 2008， 26： 603-609.

[17] Uckert S， Oelke M， Stief CG， et al. Immunohistochemical distribution of cAMP- and cGMP-phosphodiesterase （PDE） isoenzymes in the human prostate[J]. Eur Urol， 2006， 49： 740-745.

[18] Uckert S， Kuthe A， Jonas U， et al. Characterization and functional relevance of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes of the human prostate[J]. J Urol， 2001， 166： 2484-2490.

（收稿日期：2013-09-06）