淺議無菌藥品配液系統的設備風險及對策

張 誠

（浙江仙琚制藥股份有限公司，浙江臺州317300）

0 引言

無菌藥品配液系統設備的設計、選型對保證產品的質量及安全性至關重要。在無菌藥品生產設備的設計、選型時，其必須符合預定用途，能夠控制生產過程中出現的污染、交叉污染、混淆和差錯等風險。其中，與藥品直接接觸的生產設備的表面應平整、光潔、易清洗或易消毒、耐腐蝕，不得與藥品發生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質[1]。目前，無菌藥品配液系統普遍通過采用人機界面來固定工藝參數及程序流程，以控制配液系統配液罐、過濾設備、管道輸送、執行閥的操作。利用CIP、SIP技術，通過控制清洗液的濃度、溫度、流速、時間等達到有效清洗的目的，通過控制純蒸汽的壓力、溫度、時間等達到可靠的滅菌目的。只有當設備具有穩定的重現性和有效性，避免交叉污染、異物產生，消除微生物及熱原，無菌藥品配液系統才能保證產品前端的質量及安全性。

在無菌藥品的配液系統設計、制造、安裝完成后，通過驗證極可能發現可見異物超標、罐內物料滅菌升降溫速度不符合要求等問題，達不到藥品生產質量標準。在這種情況下再返工改造就困難了，還浪費時間和資金。本文針對無菌藥品配液系統所存的風險展開相關探討，同時提出有效的解決對策，以提高國內無菌藥品配液系統風險的可控性，確保產品的質量及安全性。

1 配液罐

配液罐是直接接觸藥物溶液的容器，由具有化學性質穩定、耐腐蝕的材料制成，避免污染藥液，一般采用316L不銹鋼制造。罐體帶有保溫夾套可通入蒸汽加熱或冷水冷卻實現物料升降溫。罐體按要求在上封頭裝有由減速器帶動的攪拌器或在下封頭裝有磁力攪拌器，轉速按不同的物料工藝在60～160 r/min選擇，以達到原輔料溶解及擴散的速度。

生產過程中容易出現的問題：因升降溫速度達不到工藝要求、攪拌軸運轉產生異物、葉輪連接、上封頭連接存在縫隙等，產生混淆污染等質量風險。

1.1 夾套換熱

罐體的夾套形式對升降溫速度影響顯著，一般藥物對升降溫速度有要求，特別是部分原藥有因熱分解而增加雜質的傾向。在夾套設計時，要提高換熱面積與效率，下封頭除料閥及磁力攪拌器外，盡可能把換熱面積利用起來，換熱介質在夾套內應有導向通道，確保不存在死角積水，保證熱量充分交換。

1.2 攪拌

配液罐采用上攪拌形式，其攪拌軸的運轉與密封結構間的摩擦必然會產生異物粒子、漏油等進入罐內，從而污染物料，因此設計時應避免摩擦產生異物污染物料。配液罐最好采用下封頭磁力攪拌器（下攪拌形式），設計時避免一般磁力攪拌器因旋轉軸中心產生負壓，葉輪軸向、徑向因缺少潤滑而摩擦產生異物，可用罐內液體自潤滑葉輪與軸系統，液流從葉輪切線方向進入，同時在入口處利用切向流速自清理入口固態濾網，在軸面與葉輪間形成有效的液流自潤滑，在葉輪的角度上產生旋轉向上推力，以消除摩擦產生異物。

1.3 葉輪連接、上封頭連接

葉輪與攪拌軸采用直接焊連接，可避免因清洗不到部件存在的縫隙而產生混淆污染。

配液罐筒體的上封頭若不用法蘭連接，可以有效地避免罐體上部的圓弧過渡處沉積粘附物料，易清洗干凈，應倡導使用這種結構[2]。上封頭與罐體采用直接焊連接，避免因清洗不到連接法蘭處存在的縫隙而產生混淆污染，同時也解決了墊片質量參差不一出現析出物污染藥物的問題。

1.4 取樣器

與罐體連接的取樣器等部件要保持15℃以上角度且向罐內方向，以防止部件積液引起污染。

1.5 過載保護

對帶動減速器的電機過載保護進行有效性確認，應防止攪拌軸與葉輪過載損壞，電機保護還沒有啟動時，保護只是一種心理安慰，沒有起到實際應有的作用。在最高負載電流時，過載保護才能夠啟動，并設110%值進行保護。

1.6 純蒸汽進入的控制

在SIP純蒸汽進入罐體時，因純蒸汽壓力比較高，系統處于壓力容器工作狀態。若執行閥不是PID閥而是開關閥，當壓力、溫度傳感器達到設定值時，開關閥動作會有一定延時，系統會因超壓而引起罐體安全事故。

解決方法：將氣動開關閥串接一個流量控制閥，以此解決因開關閥控制不當引起罐體內壓力波動過大難以控制或出現超壓風險的問題。

2 管道

無菌藥品配液系統的濃配罐、稀配罐由稱重系統控制，要求所有和罐體連接的管道必須是軟連接。各罐體的排污管道全部采取空氣隔斷處理，避免由于排氣時產生的壓力反沖排污管道，對其他配液過濾產生交叉污染。

容易出現的問題：連接軟管爆開、CIP效果不佳、產生混淆污染等。

2.1 軟連接管道

軟連接管道前必須裝有控制閥，軟管不能長期受壓，不然后果嚴重，不知何時軟管就有可能爆開。

2.2 有效的CIP

在CIP結束后，檢測終淋水的pH值、電導率等各參數指標都達到要求后，往往在打開罐體、管道進行人為確認時，還會發現有殘留物，說明在線檢測存在盲區。此時，可結合SIP技術進行有效清洗，系統通入純蒸汽，當達到0.12MPa、121℃時，打開疏水器旁的直通閥門，采用壓力及溫度波動對殘留物進行沖擊分離，按配液系統物料特性確認脈動沖擊次數，此后固化參數，以后人機界面就可自動實施。然后，系統進入SIP階段，F0值計入，用這一方法沖刷油性進料管極其有效。

這樣排污管道就有比較高的壓力，在進入空氣隔斷器前要加水汽分離器，降低排污管道內壓，或在排污管道加壓力檢測與自動轉換閥，當排污管道有一定的壓力時，排污管道不經過空氣隔斷直接到排污總管。

2.3 空氣隔斷器

在SIP排汽、潔凈壓縮空氣干燥時，空氣隔斷器處會排出大量壓力較高的蒸汽，這種情況下可在空氣隔斷器前加旋風式水汽分離器，當排污管道溫度、壓力較高時，通過對旋風分離器內自動噴水霧進行降溫、降壓處理。

2.4 藥液輸送

配液后通常采用2種方式進行藥液輸送：一是衛生式不銹鋼泵輸送，二是潔凈壓縮空氣（或潔凈惰性氣體）壓料。用泵輸送方式，在生產結束后，會發現泵前泵后的殘留量太多。用氣體壓料方式，雖然比泵輸送殘留量少許多，但在清洗時還會發現管道有過多的殘留量，由于其到使用點有一定距離，設計時管道口徑一般在15mm以上，因過濾器形式等原因總有剩余殘留量。因此，選擇合適口徑的管道，既要在CIP時高流速沖刷管壁殘留物，又要壓料殘留量損耗在許可范圍內，一般要求口徑在10mm以內，且過濾器腔內空隙盡可能小，避免到壓料最后氣體在過濾蕊上部短路，下部的料壓不過去。

采用潔凈壓縮氣體作為動力輸送潔凈流體是在配料系統中常采取的可防止可見異物（微粒）污染的方式。此種方式經常作為首選被使用，另外也可使用潔凈壓縮氣體N2[2]。

2.5 排泄總管

系統排泄管道集中排放到室外，若有一個支路且有一定的壓力，就會將排泄管道內的污物反沖污染潔凈區及相連的設備。如水環式真空泵直接排水到系統排泄管，在剛啟動時會出現較高的排氣壓力，必須在排放口加水汽分離器卸壓。SIP排放蒸汽和壓縮空氣吹掃時排放的壓力都是比較高的，可在系統總排泄管道上加水汽分離器或加大管道口徑，以此降低排泄管道反沖的污染風險。

3 結語

藥品質量源于設計，GMP只是在原則上作出要求，關鍵還在于細節。本文通過對無菌藥品配液系統的相關問題探討，將有益于降低藥品質量風險，提高企業GMP設計和改造效率，減少不必要的經濟損失。

［1］國家食品藥品監督管理總局.藥品生產質量管理規范［S］

［2］周立法.藥液配制系統的無菌質量保障措施［J］.機電信息，2012（35）