原發性肝癌行TACE術后對乙型肝炎病毒影響

尹芝蘭，肖恩華

·綜述General review·

原發性肝癌行TACE術后對乙型肝炎病毒影響

尹芝蘭，肖恩華

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，具有早期癥狀不明顯、發展速度快、預后差等特點。患者有臨床癥狀時大多已屬中、晚期，臨床中，經導管動脈化療栓塞術（TACE）是對失去手術機會的中晚期肝癌患者的首選方法之一。對乙型肝炎病毒（HBV）感染相關的原發性肝癌患者，TACE術是否能引起HBV激活，國內外學者對此的相關報道并未統一，本文就乙型肝炎相關性肝癌TACE術后對HBV激活影響的研究作一綜述。

肝細胞癌；經導管動脈化療栓塞術；乙型肝炎病毒

原發性肝癌早期癥狀不明顯，患者就診時大多已屬中、晚期，失去了根治切除機會。臨床中，失去手術機會的肝癌患者大多采用非根治性療法，其中TACE術是對中晚期肝癌首選療法之一，尤其對原發性肝癌伴隨乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者。研究認為，術前高血清HBVDNA載量明顯降低患者TACE術后生存期，且腫瘤的復發與術前HBVDNA含量有顯著相關性［1］，是影響原發性肝癌行TACE術后生存期的獨立危險因素，流行病學研究發現術前高血清HBVDNA載量不是通過病毒再激活導致TACE術后生存期的降低，而是通過加速腫瘤的復發從而導致肝功能衰竭，對此的相關機制仍不很明確。因此對患者監測HBVDNA含量不僅能評估患者預后，更能通過調整治療方案，提高患者生存率。

1 原發性肝癌與HBV的關系

HBV通過反轉錄DNA復制。基因編碼區包括S、C、P及X 4個區域，與原發性肝癌密切相關的編碼基因為HBV-X區。X蛋白對病毒復制十分重要，還與肝癌的發生有關；Beasley等［2］在抽樣調查中發現，HBV攜帶者與非HBV攜帶者患肝癌的相對風險度約為223倍，從流行病學角度證實了HBV是原發性肝癌的一個主要病因。對HBV感染人群進行一項前瞻性隊列研究證實，血清HBV DNA水平的持續升高是發生原發性肝癌的獨立危險因素［3］。HBV導致原發性肝癌的具體機制仍不是很明確，有學者認為在原發性肝癌進展中HBV的HBV-X區促進miRNA-21表達［4］，在原發性肝癌中，miRNA-21水平是一個有效的生化標記［5］。

2 TACE治療前后HBV的變化

TACE是對中晚期肝癌患的首選療法之一，在HBV攜帶者中，高血清HBV DNA水平是影響TACE術后生存期的獨立危險因素，術前高血清HBVDNA載量通過加速腫瘤的復發從而導致肝功能衰竭［1］。對患者監測HBVDNA載量不僅能評估患者預后，更能調整治療方案，提高患者生存率。行TACE術中本身是否能引起HBV激活，就HBV相關性肝癌TACE術后對HBV激活影響的相關報道，有學者認為術后會激發病毒激活，也有認為TACE與病毒活性無明顯相關，也有學者認為術后可以降低病毒復制。

Lao等［6］收集388例HBsAg陽性的肝癌患者，對行TACE術中分為抗病毒聯合TACE試驗組和TACE對照組，并對TACE組中HBeAg陰性與陽性組進行分析比較，發現HBeAg血清陽性、患者HBV DNA基線水平、肝功能分級是HBV再激活的獨立危險因素。因而認為TACE有引起HBV再激活較高的風險，抗病毒治療能降低病毒激活率，從而減低肝功能衰竭。同樣Peng［7］觀察43例經TACE治療的乙肝相關肝癌患者中有4例出現HBV的再激活，并都出現不同程度的肝損傷，分析認為TACE能夠激活肝癌患者HBV復制。

Park等［8］進行了一項前瞻性研究，研究共納入HBV相關的肝癌患者89例，分為TACE治療組（n= 69）與對照組（n=20），治療后復查HBV及相關生化檢查，分析發現:TACE治療組3例（4.3%）患者出現HBV再激活；對照組2例（10.0%）患者出現HBV再激活（P=0.334）。故認為TACE術并不是導致HBV DNA激活的危險因子。

Lao［9］等通過回顧分析HBeAg陽性診斷為原發性肝癌患者，通過術前術后測量HBV DNA載量，發現，33例患者出現了HBV激活，而152例患者病毒載量無明顯改變，另外有43例患者的病毒載量降低，通過多因素分析，發現性別、HBV基線水平與病毒含量水平相關，患者術后肝功能與病毒載體含量變化成正相關。同樣Jing等［10］報道有乙肝相關的162例未行抗乙肝病毒治療的肝癌患者中，64例患者在TACE治療后出現不同程度的HBV DNA水平下降。

3 TACE治療前后HBV的變化機制

TACE治療后對HBV的影響是多方面的。凡能夠損害免疫應答的因素都可能導致HBV再激活。TACE作為一種局部的動脈化療栓塞術，術中所用的化療藥物遠較靜脈化療用藥劑量小，它是否足以對機體的免疫造成明顯的抑制，破壞機體的相對免疫平衡，從而激活HBV或通過其他機制激活HBV目前仍意見不一。認為術后能激活HBV DNA復制的學者認為，TACE作為一種化療，對機體仍有免疫抑制作用，Lao等［9］分析引起HBV DNA激活的可能原因是化療藥物的使用，TACE后病毒激活的比例明顯低于Yeo等［11］研究中行全身化療藥物抗腫瘤治療的比例。也進一步證實了化療藥物濃度不同可能導致不同比例的病毒激活。Lao［9］也認為TACE治療可減輕腫瘤負荷，改善腫瘤免疫抑制，從而有利于HBV的清除，腫瘤壞死后會引起肝內局部微環境及機體免疫系統的改變，不利于HBV的復制，肝癌患者TACE治療后，栓塞了腫瘤血管，腫瘤細胞發生變性、壞死，達到了減瘤治療效果，使腫瘤抗原及腫瘤細胞分泌的免疫抑制因子減少，減輕了對T淋巴細胞的抑制作用，機體的細胞免疫功能可能恢復［12］，所以TACE術后，患者HBVDNA含量可以不同程度的降低。但是大部分中晚期患者，存在血管受壓移位及迂曲、變異、很難做到肝段及主要載瘤動脈的栓塞，因此，栓塞的同時，部分正常肝組織也受到損傷，認為TACE對機體免疫功能的影響主要是栓塞范圍過大［13］，造成正常肝組織的損失，因此TACE術后，病毒含量并不因腫瘤的部分壞死而降低。

4 應對措施

盡管TACE術本身能否引起HBV激活尚無一致觀點，但HBV的激活可能導致不同程度的肝功能損害，嚴重者可導致肝衰竭死亡。有學者認為術前HBV DNA陽性是術后激發的獨立危險因素，術前預防性應用抗病毒藥物能促進HBV DNA陰轉，減輕肝損傷，提高TACE術后肝功能恢復，因此應用抗病毒藥物聯合TACE治療乙型肝炎后肝硬化合并HCC的患者，可抑制HBV復制，保護患者肝功能，提高患者生存率［14-15］。也有認為HBeAg陰性的變異種易導致術后病毒的激活，且術前1周合理的抗病毒治療能顯著降低術后病毒激活率而導致的肝功能惡化［6］。有些TACE術前不常規預防性應用抗病毒藥物，術后監測HBV DNA載量，當監測HBVDNA激活后，及時用抗病毒藥物治療，能治愈因HBV DNA激活而導致的肝功能損害，且認為術后通過監測總膽紅素含量來對HBV DNA的載量有一定的預測價值［16］。根據我國國情，目前我國大多數專家支持對于HBV相關的原發性肝癌患者，通過檢測HBV DNA載量，HBV DNA陽性患者可以考慮常規應用抗病毒藥物，HBV DNA陰性患者接受TACE術后密切監測HBV DNA的載量，當發現病毒再激活時，及時應該抗病毒藥物可顯著改善肝功能，提高患者生存率［17］。

目前對TACE術后HBV DNA升高的高風險因子的看法仍不一致，研究大多數為回顧性研究且樣本量較低，缺乏可比性強的前瞻性研究，大多數研究資料并未對TACE引起HBV-DNA升高的可能機理進行相關研究證實。TACE術后對HBV DNA激活的危險因子、監測激活的預測指標，激活的時間范圍等相關指標并不一致，可能原因是研究者根據研究目的、設計不同，在選擇研究對象時有不同的偏好，導致研究結果存在差異。

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The influence of TACE for primary hepatocellular carcinoma on hepatitis B virus

YIN Zhi-lan， XIAO En-hua.Department of Radiology，the Second Xiangya Hospital，Zhongnan University，Changsha，Hunan Province 410011，China

XIAO En-hua，E-mail:cjr.xiaoenhua@vip.163.com

Primary hepatocellular carcinoma（HCC）has been one of the most common malignant tumors in China.At its early stage HCC shows no obvious clinical symptoms or signs，nevertheless，the disease is rapidly progressive usually with a poor prognosis.Inmost cases，the disease is fairly far advanced once the patient develops symptoms.Clinically，transcatheter arterial chemoembolization（TACE）has been one of the treatments of first choice for patientswith advanced HCC who have lost the opportunity of radical surgery.The occurrence of HCC is somewhat related to the infection of hepatitis B virus（HBV）.W ith respect to whether or not HBV can be reactivated after TACE，the research workers，both athome and abroad，have different point of views.This paper aims to make a brief review about the influence of TACE on the reactivation of HBV in patientswith HBV-related HCC.（JIntervent Radiol，2014，23:1114-1116）

hepatocellular carcinoma；transcatheter arterial chemoembolization；hepatitis B virus

R735.7

A

1008-794X（2014）-12-1114-03

2014-04-07）

（本文編輯:俞瑞綱）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.12.024

410011長沙中南大學湘雅二醫院放射科

肖恩華E-mail:cjr.xiaoenhua@vip.163.cn