哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路在脊髓損傷中的作用

侯藏龍，陳 智，沈洪興

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、增殖和死亡等方面具有重要作用[1]。近年來，越來越多的研究證實(shí)mTOR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是脊髓損傷的相關(guān)研究中發(fā)揮著越來越重要的作用，mTOR能夠參與調(diào)節(jié)神經(jīng)保護(hù)功能，但mTOR信號通路在脊髓損傷中的作用尚未完全闡明[2-3]。因此，本文綜述相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步拓深在脊髓損傷中mTOR信號通路在神經(jīng)保護(hù)過程中的作用機(jī)制。

1 抑制 mTOR信號通路能夠降低脊髓損傷造成的繼發(fā)性損害

先前的研究證實(shí)抑制mTOR信號通路對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用[4-5]。Sekiguchi等[6]通過實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)在鼠急性脊髓損傷后雷帕霉素抑制mTOR途徑是否可以減少神經(jīng)損傷，結(jié)果證實(shí)雷帕霉素可以顯著降低p70S6K蛋白磷酸化，同時(shí)在受損脊髓處LC3和Bcl1的表達(dá)增加。這些發(fā)現(xiàn)提示雷帕霉素通過抑制mTOR促進(jìn)自噬過程。此外還發(fā)現(xiàn)mTOR抑制后顯著降低了神經(jīng)組織的減少和細(xì)胞死亡，雷帕霉素治療的脊髓損傷鼠具有更好的運(yùn)動神經(jīng)功能。

2 mTOR在脊髓損傷急性期和亞急性/慢性期的不同功能

脊髓損傷包含多種病理生理過程和再生過程，這些過程發(fā)生于脊髓損傷后的不同時(shí)相[7]。首先，脊髓遭受原發(fā)性損傷并出現(xiàn)缺血壞死等表現(xiàn)，受損組織范圍逐漸擴(kuò)大，出現(xiàn)繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性脊髓損傷一般出現(xiàn)在原發(fā)損傷后24 h～3 d。脊髓損傷后導(dǎo)致細(xì)胞死亡、炎癥、巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的激活、軸突退變和脫髓鞘等改變[8]。繼發(fā)性脊髓損傷后多種再生過程也被觀測記錄到，軸突再生始于脊髓損傷后1周，軸突的再髓鞘化也在脊髓損傷后1周出現(xiàn)[9]。

因?yàn)樯鲜鲞@些復(fù)雜的病理改變過程發(fā)生于損傷的不同時(shí)相，mTOR信號通路在不同時(shí)相中發(fā)揮的作用也不盡相同。在脊髓損傷的急性期mTOR參與調(diào)節(jié)與繼發(fā)性損傷相關(guān)的重要功能，例如細(xì)胞死亡、炎癥、巨噬細(xì)胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活等[10]。Sekiguchi等[6]通過研究發(fā)現(xiàn)抑制mTOR可以減少脊髓損傷后的細(xì)胞死亡。Dello等[11]研究證實(shí)抑制mTOR可以降低炎癥反應(yīng)標(biāo)記物表達(dá)量以及減少小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)激酶誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase， NOS)激活。Lu等[12]研究發(fā)現(xiàn)抑制mTOR途徑后可以降低NOS的表達(dá)以及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而減輕對神經(jīng)元的損傷。

在脊髓損傷的亞急性/慢性期，mTOR參與調(diào)節(jié)受損神經(jīng)組織的再生。研究[13]證實(shí)通過雷帕霉素抑制mTOR可以減少具有促進(jìn)軸突再生功能的新生蛋白的合成和細(xì)胞增殖。mTOR信號通路同時(shí)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘化和少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化。此外，mTOR抑制可以減少脊髓缺血損傷后反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的積聚[14]。

3 急性脊髓損傷期mTOR神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制

許多研究證實(shí)抑制mTOR通路后可以引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用[6,15]。但該機(jī)制是如何調(diào)控仍未完全闡明，其中一個(gè)可能的機(jī)制是通過激活自噬從而阻斷了凋亡過程[16]。有趣的是，抑制mTOR途徑后通過激活自噬增加了對線粒體的清除，從而降低細(xì)胞毒素和色素的釋放，下調(diào)半胱天冬酶(caspase)的激活[17]。

近年來，mTOR在巨噬細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的核心作用被證實(shí)，來自周圍循環(huán)組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞和小神經(jīng)細(xì)胞是脊髓損傷后產(chǎn)生炎性反應(yīng)的原發(fā)性反應(yīng)物質(zhì)[18]。尤其是在脊髓損傷急性期，激活的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生各類抗炎激酶，如白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNFα)，并產(chǎn)生繼發(fā)性脊髓損傷，神經(jīng)元丟失和脫髓鞘變化[19]。研究[11]證實(shí)抑制mTOR途徑可以抑制巨噬細(xì)胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并降低神經(jīng)炎性反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)提示抑制mTOR途徑可以抑制由于繼發(fā)性脊髓損傷導(dǎo)致的抑制巨噬細(xì)胞/小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并降低神經(jīng)炎性反應(yīng)。

4 脊髓損傷后mTOR調(diào)節(jié)血管再生

mTOR信號通路在調(diào)節(jié)正常組織和腫瘤組織中的血管再生方面均發(fā)揮著重要作用[20]。mTOR信號通路調(diào)控血管再生相關(guān)因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，氧化氮，促血管新生蛋白因子等[20]。研究[21]證實(shí)抑制mTOR途徑可以降低血管再生效應(yīng)及減少相關(guān)因子的分泌。脊髓損傷后在原發(fā)性損傷期間內(nèi)導(dǎo)致血管源性物質(zhì)結(jié)構(gòu)的破壞，從而導(dǎo)致繼發(fā)性病理損傷，影響軸突再生和功能恢復(fù)[22]。大量報(bào)道證實(shí)創(chuàng)傷后針對血管再生的相關(guān)優(yōu)化治療對脊髓損傷的恢復(fù)具有重要意義[23]。調(diào)控mTOR信號通路從而激活血管再生反應(yīng)對脊髓具有保護(hù)作用。

mTOR的作用還未完全闡明，許多細(xì)胞的功能都由mTOR調(diào)節(jié)，該通路也參與調(diào)節(jié)多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和創(chuàng)傷。因此，深入認(rèn)識脊髓損傷中mTOR信號通路在神經(jīng)保護(hù)過程中的作用機(jī)制具有重要意義。

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