哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路在脊髓損傷中的作用

侯藏龍，陳 智，沈洪興

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，在調節細胞代謝、增殖和死亡等方面具有重要作用[1]。近年來，越來越多的研究證實mTOR在中樞神經系統，尤其是脊髓損傷的相關研究中發揮著越來越重要的作用，mTOR能夠參與調節神經保護功能，但mTOR信號通路在脊髓損傷中的作用尚未完全闡明[2-3]。因此，本文綜述相關文獻，進一步拓深在脊髓損傷中mTOR信號通路在神經保護過程中的作用機制。

1 抑制 mTOR信號通路能夠降低脊髓損傷造成的繼發性損害

先前的研究證實抑制mTOR信號通路對中樞神經系統具有保護作用[4-5]。Sekiguchi等[6]通過實驗檢驗在鼠急性脊髓損傷后雷帕霉素抑制mTOR途徑是否可以減少神經損傷，結果證實雷帕霉素可以顯著降低p70S6K蛋白磷酸化，同時在受損脊髓處LC3和Bcl1的表達增加。這些發現提示雷帕霉素通過抑制mTOR促進自噬過程。此外還發現mTOR抑制后顯著降低了神經組織的減少和細胞死亡，雷帕霉素治療的脊髓損傷鼠具有更好的運動神經功能。

2 mTOR在脊髓損傷急性期和亞急性/慢性期的不同功能

脊髓損傷包含多種病理生理過程和再生過程，這些過程發生于脊髓損傷后的不同時相[7]。首先，脊髓遭受原發性損傷并出現缺血壞死等表現，受損組織范圍逐漸擴大，出現繼發性損傷。繼發性脊髓損傷一般出現在原發損傷后24 h～3 d。脊髓損傷后導致細胞死亡、炎癥、巨噬細胞系統的激活、軸突退變和脫髓鞘等改變[8]。繼發性脊髓損傷后多種再生過程也被觀測記錄到，軸突再生始于脊髓損傷后1周，軸突的再髓鞘化也在脊髓損傷后1周出現[9]。

因為上述這些復雜的病理改變過程發生于損傷的不同時相，mTOR信號通路在不同時相中發揮的作用也不盡相同。在脊髓損傷的急性期mTOR參與調節與繼發性損傷相關的重要功能，例如細胞死亡、炎癥、巨噬細胞/小神經膠質細胞的激活等[10]。Sekiguchi等[6]通過研究發現抑制mTOR可以減少脊髓損傷后的細胞死亡。Dello等[11]研究證實抑制mTOR可以降低炎癥反應標記物表達量以及減少小神經膠質細胞內激酶誘導的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase， NOS)激活。Lu等[12]研究發現抑制mTOR途徑后可以降低NOS的表達以及小神經膠質細胞的激活，從而減輕對神經元的損傷。

在脊髓損傷的亞急性/慢性期，mTOR參與調節受損神經組織的再生。研究[13]證實通過雷帕霉素抑制mTOR可以減少具有促進軸突再生功能的新生蛋白的合成和細胞增殖。mTOR信號通路同時調節中樞神經系統的髓鞘化和少突膠質細胞的分化。此外，mTOR抑制可以減少脊髓缺血損傷后反應性星形膠質細胞的積聚[14]。

3 急性脊髓損傷期mTOR神經保護作用的機制

許多研究證實抑制mTOR通路后可以引發中樞神經系統的保護作用[6,15]。但該機制是如何調控仍未完全闡明，其中一個可能的機制是通過激活自噬從而阻斷了凋亡過程[16]。有趣的是，抑制mTOR途徑后通過激活自噬增加了對線粒體的清除，從而降低細胞毒素和色素的釋放，下調半胱天冬酶(caspase)的激活[17]。

近年來，mTOR在巨噬細胞和小神經膠質細胞中的核心作用被證實，來自周圍循環組織內的巨噬細胞和小神經細胞是脊髓損傷后產生炎性反應的原發性反應物質[18]。尤其是在脊髓損傷急性期，激活的巨噬細胞和小膠質神經細胞產生各類抗炎激酶，如白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNFα)，并產生繼發性脊髓損傷，神經元丟失和脫髓鞘變化[19]。研究[11]證實抑制mTOR途徑可以抑制巨噬細胞/小神經膠質細胞的激活，并降低神經炎性反應。這些發現提示抑制mTOR途徑可以抑制由于繼發性脊髓損傷導致的抑制巨噬細胞/小神經膠質細胞的激活，并降低神經炎性反應。

4 脊髓損傷后mTOR調節血管再生

mTOR信號通路在調節正常組織和腫瘤組織中的血管再生方面均發揮著重要作用[20]。mTOR信號通路調控血管再生相關因子，如血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，氧化氮，促血管新生蛋白因子等[20]。研究[21]證實抑制mTOR途徑可以降低血管再生效應及減少相關因子的分泌。脊髓損傷后在原發性損傷期間內導致血管源性物質結構的破壞，從而導致繼發性病理損傷，影響軸突再生和功能恢復[22]。大量報道證實創傷后針對血管再生的相關優化治療對脊髓損傷的恢復具有重要意義[23]。調控mTOR信號通路從而激活血管再生反應對脊髓具有保護作用。

mTOR的作用還未完全闡明，許多細胞的功能都由mTOR調節，該通路也參與調節多種中樞神經系統的疾病和創傷。因此，深入認識脊髓損傷中mTOR信號通路在神經保護過程中的作用機制具有重要意義。

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