999精品在线视频,手机成人午夜在线视频,久久不卡国产精品无码,中日无码在线观看,成人av手机在线观看,日韩精品亚洲一区中文字幕,亚洲av无码人妻,四虎国产在线观看 ?

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路在脊髓損傷中的作用

2014-04-15 06:16:04侯藏龍沈洪興
脊柱外科雜志 2014年2期
關鍵詞:信號

侯藏龍,陳 智,沈洪興

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性,在調節細胞代謝、增殖和死亡等方面具有重要作用[1]。近年來,越來越多的研究證實mTOR在中樞神經系統,尤其是脊髓損傷的相關研究中發揮著越來越重要的作用,mTOR能夠參與調節神經保護功能,但mTOR信號通路在脊髓損傷中的作用尚未完全闡明[2-3]。因此,本文綜述相關文獻,進一步拓深在脊髓損傷中mTOR信號通路在神經保護過程中的作用機制。

1 抑制 mTOR信號通路能夠降低脊髓損傷造成的繼發性損害

先前的研究證實抑制mTOR信號通路對中樞神經系統具有保護作用[4-5]。Sekiguchi等[6]通過實驗檢驗在鼠急性脊髓損傷后雷帕霉素抑制mTOR途徑是否可以減少神經損傷,結果證實雷帕霉素可以顯著降低p70S6K蛋白磷酸化,同時在受損脊髓處LC3和Bcl1的表達增加。這些發現提示雷帕霉素通過抑制mTOR促進自噬過程。此外還發現mTOR抑制后顯著降低了神經組織的減少和細胞死亡,雷帕霉素治療的脊髓損傷鼠具有更好的運動神經功能。

2 mTOR在脊髓損傷急性期和亞急性/慢性期的不同功能

脊髓損傷包含多種病理生理過程和再生過程,這些過程發生于脊髓損傷后的不同時相[7]。首先,脊髓遭受原發性損傷并出現缺血壞死等表現,受損組織范圍逐漸擴大,出現繼發性損傷。繼發性脊髓損傷一般出現在原發損傷后24 h~3 d。脊髓損傷后導致細胞死亡、炎癥、巨噬細胞系統的激活、軸突退變和脫髓鞘等改變[8]。繼發性脊髓損傷后多種再生過程也被觀測記錄到,軸突再生始于脊髓損傷后1周,軸突的再髓鞘化也在脊髓損傷后1周出現[9]。

因為上述這些復雜的病理改變過程發生于損傷的不同時相,mTOR信號通路在不同時相中發揮的作用也不盡相同。在脊髓損傷的急性期mTOR參與調節與繼發性損傷相關的重要功能,例如細胞死亡、炎癥、巨噬細胞/小神經膠質細胞的激活等[10]。Sekiguchi等[6]通過研究發現抑制mTOR可以減少脊髓損傷后的細胞死亡。Dello等[11]研究證實抑制mTOR可以降低炎癥反應標記物表達量以及減少小神經膠質細胞內激酶誘導的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)激活。Lu等[12]研究發現抑制mTOR途徑后可以降低NOS的表達以及小神經膠質細胞的激活,從而減輕對神經元的損傷。

在脊髓損傷的亞急性/慢性期,mTOR參與調節受損神經組織的再生。研究[13]證實通過雷帕霉素抑制mTOR可以減少具有促進軸突再生功能的新生蛋白的合成和細胞增殖。mTOR信號通路同時調節中樞神經系統的髓鞘化和少突膠質細胞的分化。此外,mTOR抑制可以減少脊髓缺血損傷后反應性星形膠質細胞的積聚[14]。

3 急性脊髓損傷期mTOR神經保護作用的機制

許多研究證實抑制mTOR通路后可以引發中樞神經系統的保護作用[6,15]。但該機制是如何調控仍未完全闡明,其中一個可能的機制是通過激活自噬從而阻斷了凋亡過程[16]。有趣的是,抑制mTOR途徑后通過激活自噬增加了對線粒體的清除,從而降低細胞毒素和色素的釋放,下調半胱天冬酶(caspase)的激活[17]。

近年來,mTOR在巨噬細胞和小神經膠質細胞中的核心作用被證實,來自周圍循環組織內的巨噬細胞和小神經細胞是脊髓損傷后產生炎性反應的原發性反應物質[18]。尤其是在脊髓損傷急性期,激活的巨噬細胞和小膠質神經細胞產生各類抗炎激酶,如白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNFα),并產生繼發性脊髓損傷,神經元丟失和脫髓鞘變化[19]。研究[11]證實抑制mTOR途徑可以抑制巨噬細胞/小神經膠質細胞的激活,并降低神經炎性反應。這些發現提示抑制mTOR途徑可以抑制由于繼發性脊髓損傷導致的抑制巨噬細胞/小神經膠質細胞的激活,并降低神經炎性反應。

4 脊髓損傷后mTOR調節血管再生

mTOR信號通路在調節正常組織和腫瘤組織中的血管再生方面均發揮著重要作用[20]。mTOR信號通路調控血管再生相關因子,如血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),氧化氮,促血管新生蛋白因子等[20]。研究[21]證實抑制mTOR途徑可以降低血管再生效應及減少相關因子的分泌。脊髓損傷后在原發性損傷期間內導致血管源性物質結構的破壞,從而導致繼發性病理損傷,影響軸突再生和功能恢復[22]。大量報道證實創傷后針對血管再生的相關優化治療對脊髓損傷的恢復具有重要意義[23]。調控mTOR信號通路從而激活血管再生反應對脊髓具有保護作用。

mTOR的作用還未完全闡明,許多細胞的功能都由mTOR調節,該通路也參與調節多種中樞神經系統的疾病和創傷。因此,深入認識脊髓損傷中mTOR信號通路在神經保護過程中的作用機制具有重要意義。

參考文獻

[1] Wullschleger S, Loewith R, Hall MN. TOR signaling in growth and metabolism[J]. Cell, 2006, 124(3): 471-484.

[2] Ma T, Hoeffer CA, Capetillo-Zarate E, et al. Dysregulation of the mTOR pathway mediates impairment of synaptic plasticity in a mouse model of Alzheimer’s disease[J]. PLoS One, 2010, 5(9): e12845.

[3] Don AS, Tsang CK, Kazdoba TM, et al. Targeting mTOR as a novel therapeutic strategy for traumatic CNS injuries[J]. Drug Discov Today, 2012, 17(15-16): 861-868.

[4] Liu G, Detloff MR, Miller KN, et al. Exercise modulates microRNAs that affect the PTEN/mTOR pathway in rats after spinal cord injury[J]. Exp Neurol, 2012, 233(1):447-456.

[5] Zhao T, Qi Y, Li Y, et al. PI3 Kinase regulation of neural regeneration and muscle hypertrophy after spinal cord injury[J]. Mol Biol Rep, 2012, 39(4):3541-3547.

[6] Sekiguchi A, Kanno H, Ozawa H, et al. Rapamycin promotes autophagy and reduces neural tissue damage and locomotor impairment after spinal cord injury in mice[J]. J Neurotrauma, 2012, 29(5): 946-956.

[7] 孫天勝, 張志成, 姜京城. 頸脊髓損傷的基礎研究與展望[J]. 脊柱外科雜志, 2009, 7(5): 307-310.

[8] 謝亮, 沈憶新, 范志海. 大鼠脊髓全橫斷損傷模型的建立及相關問題[J]. 脊柱外科雜志, 2010, 8(6): 377-380.

[9] Vanasse M, Rossignol E, Hadad E. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy[J]. Handb Clin Neurol. 2013, 112:1163-1169.

[10] Bourassa-Moreau E, Mac-Thiong JM, Feldman DE, et al. Non-neurological outcomes following complete traumatic spinal cord injury: The impact of surgical timing[J]. J Neurotrauma, 2013, Epub ahead of print.

[11] Dello Russo C, Lisi L, Tringali G, et al. Involvement of mTOR kinase in cytokine-dependent microglial activation and cell proliferation[J]. Biochem Pharmacol, 2009, 78(9): 1242-1251.

[12] Lu DY, Liou HC, Tang CH, et al. Hypoxiainduced iNOS expression in microglia is regulated by the PI3-kinase/Akt/mTOR signaling pathway and activation of hypoxia inducible factor-1alpha[J]. Biochem Pharmacol, 2006, 72(8): 992-1000.

[13] Tyler WA, Gangoli N, Gokina P, et al. Activation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) is essential for oligodendrocyte differentiation[J]. J Neurosci, 2009, 29(19): 6367-6378.

[14] Codeluppi S, Svensson CI, Hefferan MP, et al. The Rheb-mTOR pathway is upregulated in reactive astrocytes of the injured spinal cord[J]. J Neurosci, 2009, 29(4):1093-1104.

[15] Malagelada C, Jin ZH, Jackson-Lewis V, et al. Rapamycin protects against neuron death in in vitro and in vivo models of Parkinson’s disease[J]. J Neurosci, 2010, 30(3): 1166-1175.

[16] Pan T, Kondo S, Zhu W, et al. Neuroprotection of rapamycin in lactacystin-induced neurodegeneration via autophagy enhancement[J]. Neurobiol Dis, 2008, 32(1): 16-25.

[17] Ravikumar B, Berger Z, Vacher C, et al. Rapamycin pre-treatment protects against apoptosis[J]. Hum Mol Genet, 2006, 15(7):1209-1216.

[18] David S, Kroner A. Repertoire of microglial and macrophage responses after spinal cord injury[J]. Nat Rev Neurosci, 2011, 12(7): 388-399.

[19] Sahin B, Albayrak BS, Ismailoglu O, et al. The effects of medroxy progesterone acetate on the pro-inflammatory cytokines, TNF-alpha and IL-1beta in the early phase of the spinal cord injury[J]. Neurol Res, 2011, 33(1):63-67.

[20] Karar J, Maity A. PI3K/AKT/mTOR Pathway in Angiogenesis[J]. Front Mol Neurosci, 2011, 4: 51.

[21] Chen CH, Huang SY, Chen NF, et al. Intrathecal granulocyte colony-stimulating factor modulate glial cell line-derived neurotrophic factor and vascular endothelial growth factor A expression in glial cells after experimental spinal cord ischemia[J]. Neuroscience, 2013, 242:39-52.

[22] Oh JS, An SS, Gwak SJ, et al. Hypoxia-specific VEGF-expressing neural stem cells in spinal cord injury model[J]. Neuroreport, 2012, 23(3):174-178.

[23] Long HQ, Li GS, Hu Y, et al. HIF-1α/VEGF signaling pathway may play a dual role in secondary pathogenesis of cervical myelopathy[J]. Med Hypotheses, 2012, 79(1):82-84.

猜你喜歡
信號
信號
鴨綠江(2021年35期)2021-04-19 12:24:18
完形填空二則
7個信號,警惕寶寶要感冒
媽媽寶寶(2019年10期)2019-10-26 02:45:34
孩子停止長個的信號
《鐵道通信信號》訂閱單
基于FPGA的多功能信號發生器的設計
電子制作(2018年11期)2018-08-04 03:25:42
基于Arduino的聯鎖信號控制接口研究
《鐵道通信信號》訂閱單
基于LabVIEW的力加載信號采集與PID控制
Kisspeptin/GPR54信號通路促使性早熟形成的作用觀察
主站蜘蛛池模板: 中文字幕免费播放| 97在线公开视频| 福利在线一区| 精品伊人久久久香线蕉 | 九一九色国产| 91精品国产丝袜| 国产成人精品在线| 丁香五月激情图片| 国产欧美日韩另类精彩视频| 国产99久久亚洲综合精品西瓜tv| 91外围女在线观看| 国产美女丝袜高潮| 亚洲第一页在线观看| 国产欧美综合在线观看第七页| 热伊人99re久久精品最新地| 香蕉色综合| 国产精品主播| 99久久免费精品特色大片| 色欲色欲久久综合网| 日韩在线2020专区| 美女视频黄频a免费高清不卡| 热热久久狠狠偷偷色男同| 国产成人久久综合777777麻豆| 超薄丝袜足j国产在线视频| 国语少妇高潮| 免费女人18毛片a级毛片视频| 99精品国产电影| 国产人人射| 欧美日韩中文字幕在线| 中文字幕无线码一区| 毛片手机在线看| 99999久久久久久亚洲| 欧美福利在线播放| hezyo加勒比一区二区三区| 国产白丝av| 成人久久18免费网站| 丁香五月激情图片| 国产精品第5页| 欧美a在线看| 国产黑人在线| 美女被躁出白浆视频播放| 亚洲日韩在线满18点击进入| 在线观看无码av五月花| 99爱视频精品免视看| 无码AV动漫| 啪啪免费视频一区二区| 久久午夜夜伦鲁鲁片不卡| 日日噜噜夜夜狠狠视频| 91青青在线视频| 国产无码网站在线观看| 国产精品成人AⅤ在线一二三四| 亚洲大尺码专区影院| 国产成人久视频免费| 亚洲综合网在线观看| 国产成+人+综合+亚洲欧美| 一本大道AV人久久综合| 国产理论精品| 91精品国产麻豆国产自产在线| 在线免费a视频| 亚洲AⅤ无码国产精品| 99激情网| 国禁国产you女视频网站| 天堂网亚洲系列亚洲系列| 国产真实乱子伦视频播放| 日本国产精品一区久久久| 国产另类视频| 日韩精品毛片人妻AV不卡| 亚洲av综合网| 看国产一级毛片| 九九久久99精品| 亚洲经典在线中文字幕| 色综合婷婷| 2019年国产精品自拍不卡| 日韩美毛片| 久久天天躁狠狠躁夜夜2020一| 欧美日韩国产在线播放| 亚洲黄色成人| 免费无码在线观看| 小说区 亚洲 自拍 另类| 亚洲人成网线在线播放va| 国产福利在线观看精品| 久久国产高潮流白浆免费观看 |