可吸收脊柱椎間融合器的研究與應用進展

李 嵩，祁 敏，曹 鵬，袁 文，陳華江

頸/腰椎退行性疾病是近年來臨床最常見的脊柱外科疾病，嚴重影響著患者工作和生活，一旦藥物及物理非手術治療無效，手術治療往往是唯一有效的方法。手術方式已由單純椎間盤摘除術發展至目前比較常見的脊柱融合術。脊柱融合術是臨床上應用廣泛的較為有效的手術方式，并且自從椎間融合器Cage應用于脊柱融合術并取得成功以來，各種椎間融合器相繼問世，并受到臨床廣為接受[1-2]。近年來可吸收椎間融合器由于克服了傳統椎間融合器的一些缺陷與不足，成為了研究的熱點之一，本文擬對近年來可吸收椎間融合器的研究情況及臨床應用進展進行簡要綜述。

1 傳統椎間融合器的不足

1988年Bagby首次將椎間融合器應用于臨床，取得非常大的成功。各種不同的椎間融合器相繼出現并被廣泛應用。目前臨床應用以不可吸收椎間融合器多見，按照融合器的材料不同，主要分為金屬材料和碳纖維等復合材料2類。雖然傳統椎間融合器顯示出了一些較為滿意的效果，但是不容忽視的是其較為常見的并發癥，例如融合器的移位、椎體沉降、應力遮擋、鄰近部位的骨吸收、遲發性炎癥反應、脊柱前凸、假關節形成繼而椎體融合延遲甚至不融合等[3-5]。引起這些并發癥的原因有很多，很多情況下是由于椎間融合器本身的不可降解性導致的。第一，金屬材料與骨組織之間存在著顯著的力學性質的差異，金屬的高剛度會相應減少其相鄰部位骨組織所承受的載荷，產生應力遮擋，因此，金屬融合器可能會使融合速度減慢，最終導致假關節的形成或者融合器的松動、移位等 ；第二，金屬材料具有的射線不可透過的性質對術后手術部位融合情況的影像學評估也造成很大的影響[6]；第三，金屬融合器作為異物可能需要再次手術取出。碳纖維椎間融合器雖然具有力學強度上有所改善，且不影響影像學評估，但遠期觀察仍存在融合器破裂等問題。隨著以上2種融合器在臨床應用中表現出一些缺陷和不足，采用可吸收材料制作椎間融合器已成為近年研究開發的熱點。

2 可吸收椎間融合器的材料

為了更好地解決金屬型椎間融合器及碳纖維椎間融合器在臨床應用中出現的問題，可吸收椎間融合器的研究應運而生。可吸收材料是指在生物體內可被水解或酶解成能被生物所吸收的無毒小分子物質且與生物體具有良好生物相容性的高分子材料，在人體內，可吸收椎間融合器一般會在12～18個月內逐漸代謝成為水和二氧化碳等物質[7-8]。這種材料具備以下特點[9]：生物力學穩定性，有足夠的力學強度能滿足椎間融合器的力學要求，同時應當與正常骨組織相近的彈性模量，以避免對固定部位的應力遮擋；在體內能逐步的降解吸收，吸收的速度與新骨生長的速度相適應；具備良好的生物活性，能夠促進融合；良好的生物相容性，無抗原性及排斥反應，不會引起周圍組織的炎癥反應；無致癌性及致畸性，無毒副作用；易于塑形、消毒、保存，易于血管化。

臨床應用較多的可吸收性材料有：聚乙醇酸類材料(polyglycolide , PGA)、聚乳酸類材料(polylactide, PLA)及其混聚物。PGA不穩定，在1個月內完全降解，不適合單獨用作椎間融合器的材料，并且發生無菌性炎癥反應的幾率高：PLA具有更適合用作椎間融合器的生物力學特性和更長的降解時間，是目前可吸收椎間融合器中研究最多的材料。PLA[10]包括結晶性的左旋多聚乳酸(Poly-L-Lactide, PLLA)、右旋多聚乳酸(Poly-D-Lactide, PDLA)和無定形的消旋多聚乳酸(Poly-DL-Lactide, PDLLA)以及由此衍生出不同比例的復合物。如常用的70∶30 PLDLLA是指含有70%PLLA和30%PDLLA的復合物。此外，還有PLA材料與其他材料( 如PGA和鈣磷復合物)的復合多聚體。

3 可吸收椎間融合器的生物力學研究

van Dijk等[11]在山羊腰椎間置入PLLA-Cage對其生物力學特征進行了研究。他們設計出與正常羊椎節具有相同屈服及極限強度的PLLA-Cage，并以是否充填自體骨及置入時是否刮除軟骨終板分為4組，此外還設置了有齒及光滑邊緣的鈦合金組，結果顯示PLLA 4組都獲得了滿意的初始穩定性，并且都未影響對椎節原有的耐壓強度。但是，與自體椎節和有齒的PLLA組相比，有齒的鈦合金組對椎節的耐壓強度產生了顯著的負面影響，他們分析這可能是由于鈦合金鋸齒緣在椎間局部形成了高壓強而降低了椎體壓縮強度造成的。

許多實驗研究顯示PLA Cage具有足夠的力學強度及良好的分解速率可滿足脊柱融合的要求[12-13]。而Krijnen 等[14]研究證明行單獨使用PLA Cage融合后3～6個月內，融合器提供的力學強度不夠，融合節段不穩定，融合率明顯低于輔助有其他內固定融合組，因此，為提高融合率建議應用可吸收椎間融合器的同時輔助其他方式。為了進一步改善聚乳酸材料的性質，提高其力學強度，近年來有許多學者進行了大量的嘗試，例如將PLA與其他無機顆粒如磷酸三鈣，羥基磷灰石等物質共混來提高去生物力學強度。Cao 等[15]制作一種新的頸椎椎間融合裝置，將PLA和納米大小的β三磷酸鈣混合(bioabsorbable, self-retaining cervical fusion cage，BCFC)形成的復合材料，并通過將32只山羊的C3/C4頸椎標本隨機分為4組：自體三面皮質髂骨組、美敦力PEEK Cage組、Solis Cage組和BCFC組，采用加載準靜態非約束力矩進行前屈、后伸、側屈和旋轉的生物力學測定并比較各組間的活動度。結果發現：在加載側屈和旋轉力矩時，BCFC組和其他組相比顯著降低了活動度，然而加載前屈和后伸時，BCFC與兩種PEEK Cage在頸椎活動度上無顯著差異。并且發現頸椎前路鋼板可以顯著降低頸椎活動度，但是在BCFC組和自體三面皮質髂骨組加鋼板內固定組的側屈和旋轉實驗中，頸椎前路鋼板并未顯著降低活動度。他們認為BCFC和自體三面皮質髂骨和PEEK Cage在單節段前路頸椎切除融合術中具有更好的生物力學穩定性。Chunguang等[16]做了類似的研究，他們將多元氨基酸共聚物/磷酸鈣(tricalcium phosphate, TCP)復合材料椎間融合器(MAACP/TCP Cage)置入山羊C3/C4椎間隙中，并與鈦合金Cage、三面皮質髂骨進行對照。通過對前屈、后伸、側屈和旋轉的生物力學測定來計算各組的活動度，并進行了影像學和組織學的評價，在與鈦合金組、髂骨組比較后，他們認為MAACP/TCP Cage可為山羊頸椎椎間融合提供足夠的初始力學穩定性。因此，單純的生物可吸收材料的融合器可能無法提供足夠的力學穩定性，可吸收材料與其他無機顆粒物質的混合并結合內固定等技術可能是未來研究的方向。

4 可吸收椎間融合器的臨床應用

4.1 腰椎手術

早在1999年便有對15例腰椎退變性疾病患者行后路腰椎椎間融合術(posterior lumbar interbody fusion, PLIF)置入可吸收椎間融合器的報道[17]，平均隨訪時間為14.2周，所有患者的椎間隙高度和椎間孔直徑均得到較好地維持。但是存在的問題是隨訪時間短，無法觀察可吸收椎間融合器在穩定性，癥狀改善方面的遠期療效。

此后陸續出現了很多的可吸收椎間融合器在腰椎手術中應用的報道。2002年Lowe等[18]應用70∶30 PLA加工成柱形可吸收椎間融合器對60例患者行腰椎椎間融合術，術后平均隨訪4.7個月，結果顯示患者得到了較為滿意的融合率，未出現與融合器相關的并發癥。Couture等[19]進行了類似的研究，他們對27例腰椎退變性疾病患者行PLIF術，置入70∶30 PLDLLA矩形椎間融合器，填充自體骨，術后平均隨訪26個月顯示融合率為95.5%，且融合率隨著融合節段增多而減少。此后還出現了許多報道均提示可吸收椎間融合器可以提供較為滿意的融合率[20-21]。

然而PLDLLA Cage與傳統Cage的長期療效對比研究卻并非都顯示支持的結論。在Jiya等[22]對26例患者使用PLDLLA Cage和PEEK Cage的進行了隨機對照研究，并進行了長達2年的療效隨訪。結果發現2組在6～12個月時，兩組癥狀評分都獲得了較明顯改善，但在24個月時改善情況有所下降。并且無論是VAS還是ODI量表，與PEEK組相比，PLDLLA組術后癥狀改善不明顯：PLDLLA組改善10%以上患者人數占50%，而PEEK組占71%。通過CT掃描發現，92%的PEEK組患者獲得了牢固融合，而PLDLLA組為50%。他們認為2組間融合率的差異導致了癥狀改善情況的不同，而PLDLLA組較低的融合率與PLLDLLA Cage較早發生溶解(術后3個月)有關。

4.2 頸椎手術

Lanman 等[23]對20例退變性頸椎間盤疾病患者行單節段或多節段頸椎前路融合術，植入70∶30 PLDLLA椎間融合器，并填充重組人形態發生蛋白-2(recombinant human transforming growth factor-2, rhBMP-2)，平均隨訪6個月。3個月時X線及CT顯示所有患者均達到椎間融合；6個月時17例患者CT顯示均保持融合狀態；患者簡明健康量表-36(short form health survey-36, SF-36)評分均得到不同程度的改善。

Debusscher等[24]在20例頸椎病患者中使用27個由60%βTCP和40%的PLLA混合的材料Cage，平均隨訪27個月，CT顯示融合率為96%；頸部疼痛改善率為55%，臂痛改善率為85%，未發生Cage移位、骨溶解等并發癥。

綜上所述，可吸收椎間融合器可能在早期會提供較好的機械強度，但是其遠期效果特別是在患者癥狀改善方面可能不如傳統的椎間融合器，加用內固定或者使用可吸收材料與其他材料的復合材料可能會增加其融合率，并減少融合器相關并發癥的發生。

5 存在的問題及展望

盡管可吸收椎間融合器解決了生物力學強度和對于影像學判斷的影響2方面的問題，但是其本身特別是在臨床應用中還存在著一系列不足，例如其分解產物導致的無菌性炎癥反應和融合器斷裂導致的融合失敗等問題，Frost 等[25]對于9例行PLIF術的患者術后骨溶解并發癥發生情況的隨訪中發現，4例患者發生了骨溶解，其中1例患者通過再次手術取出了融合器。他們認為PLDLLA Cage可能不適合作為融合器的材料。

在臨床的研究中可以從以下幾個方面進行改進：①增大樣本量；②按照不同的脊柱病理類型及節段數進行分類，嚴格篩選病例；③增加關于可吸收椎間融合器降解方面的研究。

總之，作為一種新興技術，可吸收椎間融合器在脊柱外科的應用尚處于初級階段，相關問題仍需進一步的研究和解決，趨勢可能是復合材料的使用以及外科多種手術技術的結合，相信通過材料學和臨床的研究合作，可吸收脊柱椎間融合器會逐漸取代傳統的融合器。

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