從ASCO2014最新研究看曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌的最新證據

滕月娥

●述 評

從ASCO2014最新研究看曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌的最新證據

滕月娥

作為一年一度腫瘤學界的盛會，第50屆ASCO年會為廣大臨床學者傳遞了大量腫瘤治療新資訊。在乳腺癌領域，多項重量級的最新研究探討了人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌的靶向治療，尤其是ALTTO研究結果的公布，使抗HER2藥物曲妥珠單抗再度成為本屆年會關注的焦點。

1 ALTTO研究證實：—年曲妥珠單抗輔助治療是安全有效的標準治療

對于HER2陽性早期乳腺癌，4項大型臨床研究（NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006）結果確立了曲妥珠單抗的輔助治療重要地位，國內外指南一致推薦一年曲妥珠單抗為HER2陽性早期乳腺癌術后輔助治療的標準。

隨著靶向治療研究的進展，HER2陽性乳腺癌的雙靶向治療成為了研究熱點。本屆年會上，隨機Ⅲ期ALTTO研究探討了曲妥珠單抗與拉帕替尼雙靶向輔助治療的療效。研究者將8 381例術后HER2陽性早期乳腺癌患者隨機分入曲妥珠單抗單藥組（T組）、拉帕替尼單藥組（L組）、曲妥珠單抗序貫拉帕替尼組（T→L組）、曲妥珠單抗聯合拉帕替尼組（T+L組）。中位隨訪4.5年的結果顯示，研究未達主要終點，即與T組相比，T+L組（88%對86%，P=0.048）和T→L組 （87%對86%，P= 0.610）均未顯著改善患者4年無病生存（DFS）率（圖1）。T組、T+L組和T→L組的4年總生存（OS）率相當，分別是94%、95%和95%。進一步分析顯示，在化療結束后序貫抗HER2治療亞組中曲妥珠單抗治療劑量≥85%的患者比例T+L組和T→L組分別為92%和97%，在抗HER2治療與化療聯合使用亞組中T+L組和T→L組分別為91%和98%，而拉帕替尼治療劑量≥85%的患者比例分別為72%和78%，60%和74%，表明曲妥珠單抗的患者依從性優于拉帕替尼。在安全性方面，含拉帕替尼組腹瀉、肝臟毒性和皮疹發生率更高，且聯合組和序貫組≥3級不良事件的發生率也更高。

圖1 ALTTO研究的DFS分析結果

ALTTO研究結果令人失望，顯示曲妥珠單抗聯合或序貫拉帕替尼，未能改善HER2陽性早期乳腺癌患者的DFS和OS，且拉帕替尼治療的不良反應更多，患者依從性更差，不建議在HER2陽性乳腺癌輔助治療中加入拉帕替尼，再次證實一年曲妥珠單抗輔助治療是安全有效的標準治療。

2 希臘Ⅲ期研究揭示：一年曲妥珠單抗輔助治療是最優療程

關于曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌輔助治療的療程問題，FinHER、PHARE及HERA等研究嘗試了短療程或長療程的療效。FinHER研究5年隨訪結果顯示，短程9周曲妥珠單抗聯合化療較單純化療的OS未顯示有差異。HERA研究8年隨訪結果顯示，曲妥珠單抗輔助治療2年組的8年DFS率和OS率與1年相當，但繼發心臟事件和其他不良事件有所增加。PHARE研究隨訪42.5個月結果顯示，曲妥珠單抗輔助治療12個月組較 6個月組可降低疾病復發風險28%。基于此，國內外指南推薦曲妥珠單抗輔助治療的標準療程為一年。

在本屆年會上，一項希臘隨機Ⅲ期研究結果使我們對曲妥珠單抗輔助治療的最優療程有了更多認識。該研究顯示，對于481例HER2陽性早期乳腺癌術后患者，分別經過中位51個月和47個月隨訪后，化療（FEC-ddT方案）聯合6個月曲妥珠單抗組和化療聯合12個月曲妥珠單抗組的復發事件數分別為28例（11.7%）和17例（7.1%）（P=0.082），12個月組的3年DFS率較6個月組有優勢（95.7%對93.3%）。考慮到目前復發事件數較少，如進一步延長隨訪時間，結果可能會顯示12個月曲妥珠單抗治療的DFS優勢更明顯。基于目前證據，一年曲妥珠單抗輔助治療仍是臨床實踐的最優療程。

3 Ⅲ期MA.31研究明確：曲妥珠單抗聯合紫杉類一線治療仍是晚期標準

對于HER2陽性轉移性乳腺癌（MBC），Ⅲ期H0648g和M77001研究奠定了曲妥珠單抗聯合紫杉類一線治療標準地位。

關于紫杉類聯合曲妥珠單抗（T）或拉帕替尼（L）一線治療的Ⅲ期COM-PLETE研究顯示，紫杉類聯合T較紫杉類聯合L顯著延長患者無進展生存（PPS）期（13.7個月對9.0個月，P=0.003），且不良事件更少。另一項Ⅲ期NCIC CTG MA.31研究也對比了紫杉類聯合T或紫杉類聯合L治療HER2陽性MBC的療效和安全性。2012年公布的中期分析顯示，對于537例HER2陽性MBC患者，L組的PFS劣于T組（8.8個月對11.4個月，P=0.01），這種PFS差異在HER2陽性患者更明顯（9.0個月對13.7個月，P=0.003），且L組出現更多3～4級腹瀉和皮疹。本屆年會上，研究中位隨訪21.5個月的結果仍顯示，L組的PFS劣于T組（P＜0.01），表明曲妥珠單抗聯合紫杉類仍是一線治療的標準；進一步分析還發現，雌激素受體（ER）陽性高表達（P=0.01）及CK5陽性低表達（P=0.03）與PFS延長相關，表皮生長因子受體（EGFR）陽性與曲妥珠單抗組的獲益相關（P=0.05），提示了可能獲益的亞組患者，值得深入研究。

4 研究表明：曲妥珠單抗是二線和多線抗HER2治療后的優選

曲妥珠單抗治療后疾病進展患者的后續治療是臨床面臨的一大問題。HERMINE臨床研究結果顯示，疾病進展后持續使用曲妥珠單抗患者較中斷曲妥珠單抗患者的中位至疾病進展時間（TTP）更長（10.2個月對7.1個月，P=0.0215），中位OS也更長（21.3個月對4.6個月，P＜0.0001）。Ⅲ期GBG-26研究結果顯示，對于156例曲妥珠單抗治療后疾病進展的MBC患者，在卡培他濱基礎上聯合曲妥珠單抗可顯著延長PFS（8.2個月對5.6個月，P=0.0338）。基于此，國內外指南推薦，HER2陽性MBC疾病進展后繼續應用曲妥珠單抗治療仍有獲益。

對于拉帕替尼治療進展后的HER2陽性MBC，曲妥珠單抗治療是否同樣有效？本屆年會上，一項回顧性分析顯示，在54例拉帕替尼聯合卡培他濱治療進展后的HER2陽性MBC患者中，47例接受過曲妥珠單抗治療，后續給予曲妥珠單抗單藥（1例）或聯合化療（53例）治療。在49例可評估患者中，2例完全緩解，12例部分緩解，11例疾病穩定，中位PFS為5個月，中位OS為10個月。該結果表明，在多線抗HER2治療后曲妥珠單抗治療仍有效，提示持續的HER2通道抑制很重要，拉帕替尼治療失敗后可優先考慮使用曲妥珠單抗治療。

5 特殊人群的研究探索：曲妥珠單抗治療小腫瘤及老年患者有顯著獲益

對于HER2陽性早期乳腺癌，盡管美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）以1類證據推薦曲妥珠單抗作為腫瘤直徑，≥1cm患者輔助治療的標準，但當腫瘤直徑≤2cm，應用曲妥珠單抗是否獲益循證證據不足。2013年奧沙利文（O’Sullivan）等的一項研究顯示，含曲妥珠單抗輔助治療可使腫瘤直徑≤2cm、激素受體（HR）陽性且NO/1的HER2陽性早期乳腺癌患者的5年DFS率和5年OS率分別達91%和97%。本屆年會上，一項針對NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、PACS04和FinHER研究中4 222例直徑≤2cm的HER2陽性早期乳腺癌的分析也顯示，在 HR陽性亞組，含曲妥珠單抗輔助治療的累計8年復發率和死亡率絕對獲益分別為7.0%（HR=0.7）和3.8%（HR=0.68），尤其在N0/1患者中，復發率（HR=0.64）和死亡率（HR：0.68）的降低更明顯。該結果支持曲妥珠單抗輔助治療能為腫瘤直徑≤2cm、HR陽性且NO/1的HER2陽性患者帶來非常有利的DFS和OS結果，小腫瘤患者術后應考慮曲妥珠單抗輔助治療。

此外，德國一項觀察性長期隨訪研究顯示，曲妥珠單抗治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效不受年齡因素的影響，＞65歲老年患者與≤65歲患者的PFS（10.4個月對10.7個月，P=0.99）和OS（28.4個月對33.4個月，P=0.072）無顯著差異，且老年患者的心臟毒性發生率也可接受，表明年齡不會影響曲妥珠單抗治療的療效。

6 小結

作為全球首個獲批用于治療HER2陽性乳腺癌的靶向藥物，曲妥珠單抗已成為HER2陽性乳腺癌的標準治療。本屆年會公布的ALTTO研究、MA31研究等結果進一步豐富了曲妥珠單抗治療的循證證據，再次明確一年曲妥珠單抗輔助治療是HER2陽性早期乳腺癌的標準治療，曲妥珠單抗聯合紫杉類是HER2陽性晚期乳腺癌的首選一線治療，另外曲妥珠單抗用于小腫瘤及老年患者也有良好療效。未來，隨著對HER2和靶向藥物機制的深入了解，抗HER2治療的優化、個體化必將會有新的進展和突破。

（本文摘自《中國醫學論壇報》2014年6月26日第40卷23期第1408期）

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