X連鎖高IgM綜合征嬰兒1例

陶品武 張晨美 寧泊濤 陳振杰

X連鎖高IgM綜合征嬰兒1例

陶品武 張晨美 寧泊濤 陳振杰

患者 男，4個月7d，因“嘔吐3d，發(fā)熱、咳嗽2d”于2013-04-02初次入住浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院。外院血常規(guī)：白細胞53.3×109/L，中性粒細胞比率15.1%，嗜酸性粒細胞比率22.7%，無幼稚細胞，CRP 0.5mg/L；X線胸片示：兩肺廣泛彌漫性病變；曾有1位哥哥出生4月時因“反復發(fā)熱和口腔潰瘍”在當地縣級醫(yī)院診斷為“白塞病”，7月齡時不明原因死亡，父母和1位8歲的姐姐均體健。入院查體：體溫36.9℃，心率132次/min，呼吸34次/min，血壓81/46mmHg，體重7.5kg，精神差，淋巴結無腫大，無皮疹，口腔黏膜無潰瘍，雙肺聞及少許干啰音，心臟聽診陰性，腹部觸診陰性。

入院后多次查血常規(guī)：嗜酸性粒細胞比率高（18%～28%），白細胞（11.12～31.0）× 109/L，粒細胞數量正常，CRP 1～7mg/L，球蛋白15.5g/L；多次查IgA、IgG低，IgM正常或增高（表1）。真菌D-葡聚糖、IgE、過敏原、寄生蟲、結核抗體、TORCH和呼吸道感染常見病原體檢測均陰性。胸部CT示兩肺廣泛性滲出。骨髓檢查示嗜酸性粒細胞增多。入院后先后靜脈滴注拉氧頭孢、注射用亞胺培南西司他丁鈉、紅霉素、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、甲強龍，口服奧司他韋，面罩吸氧，入院第6天病情加重，X線胸片示重癥肺炎，予以機械通氣，第7天血壓低（55/35mmHg），予0.9%氯化鈉溶液擴容，高頻振蕩通氣，入院第20天撤呼吸機，考慮高IgM綜合征，輸注丙種球蛋白并作基因檢測（由北京邁基諾基因科技有限公司檢測，方法為基因捕獲+高通量測序）。基因檢測報告：X連鎖免疫缺陷病伴高IgM 1型（又名：X連鎖高IgM綜合征，表2）。住院31d出院。

表1 患兒住院期間IgG、IgA和IgM化驗結果（g/L）

2013-07-15因“發(fā)熱4d，咳嗽氣促1d”再次入院，查血白細胞（7.54～26.39）× 109/L，嗜酸性粒細胞比率0.6%～9.5%，血巨細胞病毒DNA陽性；血IgG、IgA、IgM異常（表1），胸部CT示肺炎伴左上肺及右下肺不張。入院后呼吸困難進行性加重，入院第8天機械通氣，第26天病情好轉撤呼吸機；住院期間先后靜脈滴注阿奇霉素、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、更昔洛韋、甲強龍，口服伏立康唑、復方磺胺甲惡唑片，輸注丙種球蛋白共2次。共住院39d，出院后服復方磺胺甲惡唑片和伏立康唑至今。

2013-09—11先后3次住本院輸注丙種球蛋白，期間化驗血嗜酸性粒細胞均正常；2014-03-22電話隨訪結果：患兒自2013-11起每月定期輸丙種球蛋白1次，未發(fā)生感染性疾病，生長發(fā)育尚可。

表2 患兒基因檢測結果

討論 高IgM綜合征（hyper IgM syndrome，HIGM）是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病，20世紀60年代由Asselain和Rosen等首次報道，其特點是反復感染，血清IgG、IgA水平低下或缺乏，IgM水平升高或正常[1]。其最常見的類型是X連鎖高IgM綜合征（HIGM1）。超過50%的HIGM1患者會在1歲內出現臨床癥狀[2]，但在1歲內得到診治的相關病例國內報道甚少。

HIGM是原發(fā)性免疫缺陷病中最常見的一種[2]，其發(fā)病機制主要為免疫球蛋白類別轉換障礙導致患者IgM不能正常轉化為IgG和IgA，血清中IgM正常或升高，IgG和IgA降低或缺乏；伴或不伴體細胞高頻突變缺陷[4]。HIGM根據基因缺陷不同分為7個亞型，1型（HIGM1）最常見，為X連鎖隱性遺傳[5]，是由CD40L基因（位于xq26.3-27.1）突變引起[4]。CD40L又稱CD154，故HIGM1也稱為CD154缺陷[6]。基因檢測是確診的金標準[7]。

HIGM1的最小發(fā)病率約為1/1 030 000，所有HIGM1都有明顯的IgG缺乏，絕大多數有IgA缺乏，但只有一半的HIGM1患者IgM水平升高[8]；本病例IgG明顯缺乏，輸注兩種球蛋白后明顯升高，1～2個月后又明顯缺乏；而IgA均明顯缺乏；IgM近2次偏高，1次偏低，其余幾次都正常。

超過一半的HIGM1患者在1歲內，90%在4歲內出現臨床癥狀[8]。臨床主要表現為反復感染，最常見為感染性肺炎；機會性微生物感染比較常見，如卡氏肺孢子菌，皰疹病毒，真菌等[8]。該患兒2次均為重癥肺炎入院，1次并發(fā)巨細胞病毒感染；2次血嗜酸性粒細胞均增多，而真菌、寄生蟲、過敏原檢測和IgE均正常，第2次住院出院后多次化驗血嗜酸性粒細胞正常，該患兒嗜酸性粒細胞增多病因不明。血中性粒細胞缺乏是HIGM1最常見的特征之一[5]，但該患兒中性粒細胞一直正常。口腔潰瘍也是HIGM的常見臨床表現，該患兒也無潰瘍表現，而其1位哥哥曾因“反復發(fā)熱和口腔潰瘍”診斷白塞病，后不明原因死亡，當時未作基因檢測，是否也是HIGM不得而知。

CD40L（CD154）基因檢測是診斷HIGM1的金標準，CD40L包括5個外顯子，將近一半以上的突變位于外顯子5編碼的TNFH結構域[9]，該患兒CD40L突變位于chrX-135741196；未對其父母進行基因檢測十分遺憾。因基因檢測價格貴，周期長，國內大部分醫(yī)療機構不能開展，也有報道運用流式細胞術診斷HIGM1的方法，但僅適用于初步篩查[4]。HGM1的臨床表現譜具有多樣性[10]，靠臨床表現早期診斷很困難，但筆者認為如果反復重癥感染性肺炎，多次檢驗免疫球蛋白IgG和IgA缺乏，IgM正常或高者，要及早作基因檢測。

HIGM1是一種嚴重的免疫缺陷病，病死率高，需定期輸注丙種球蛋白以糾正體液免疫缺陷，但能否預防機會性感染尚存爭議[4]，本病例每月輸注丙種球蛋白后，能維持IgG的正常水平，而對IgA和IgM沒有改善。最好的治療方法是造血干細胞移植，國外報道干細胞移植治療HIGM1成功率為72%[11]，2006年國內首例HIGM1骨髓移植成功[4]。基因療法目前尚在試驗階段[4]。

[1]唐文靜,趙曉東．高IgM綜合征發(fā)病機制研究進展[J]．國際兒科學雜志,2013,40(1): 10-13．

[2]郁俐,汪希珂,王劍．中國兩個高IgM綜合征家系的基因診斷[J]．現代檢驗醫(yī)學雜志, 2013,28(3):21-23．

[3]王衛(wèi)平．兒科學[M]．北京:人民衛(wèi)生出版社, 2013:168．

[4]陳同辛,金瑩瑩．高IgM綜合征研究進展[J]．實用兒科臨床雜志,2012,27(21):1624-1627．

[5]賀建新,王荃,劉秀云,等．以卡氏肺孢子菌肺炎起病的X連鎖高IgM綜合征嬰兒1例[J]．中國實用兒科雜志,2013,28(8):635-637．

[6] 陳香元,曾華松．Ig類別轉換重組缺陷發(fā)病機制及治療[J]．廣東醫(yī)學,2010,31(1):20-22．

[7]Davies E G,Thrasher A J．Update on the hyper immunoglobulin M syndromes[J]．Br J Haematol,2010,149(2):167-180．

[8]Winkelstein J A,Marino M C,Ochs H,et al．The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients[J]．Medicine(Baltimore),2003,82 (6):373-384．

[9]Lee W I,Torgerson T R,Schumacher M J,et al．Molecular analysis of a large cohort of patients with the hyper immunoglobulin M(IgM)syndrome[J]．Blood, 2005,105(5):1881-1890．

[10]Jesus A A,Duarte A J,Oliveira J B．Autoimmunity in hyper-IgM syndrome[J]．Clin Immunol,2008,28(Suppl 1):62-66．

[11]Tomizawa D,Imai K,Ito S,et al．Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation forseven children with X-linked hyper-IgM syndrome:a single center experience[J]．Am J Hematol,2004,76(1):33-39．

2014-04-15）

（本文編輯：沈昱平）

310003 杭州，浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院（陶品武系在職研究生,現在東陽市人民醫(yī)院工作）

陶品武，E-mail：taopinple@ 126.com