急性冠狀動脈綜合征患者短期大劑量他汀治療的有效性及安全性研究

孫麗娜 王寧夫 李虹 潘浩 康蘭 許軼洲 周亮 高微 朱鋼杰 謝劍昶

●論 著

急性冠狀動脈綜合征患者短期大劑量他汀治療的有效性及安全性研究

孫麗娜 王寧夫 李虹 潘浩 康蘭 許軼洲 周亮 高微 朱鋼杰 謝劍昶

目的 探討急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者住院期間短期大劑量阿托伐他汀強化治療的有效性及安全性。方法選取ACS患者355例，其中強化組180例（入院即給予阿托伐他汀80mg，無論是否行冠脈介入治療，均在住院期間予阿托伐他汀80mg/晚），常規組175例（入院起予阿托伐他汀20mg/晚）。兩組患者均于入院時及入院后1周后均予生化檢查[包括有效性指標（TG、TC、HDL-C、LDL-C）及安全性指標（ALT、AST、Cr、CK、CK-MB）]并記錄結果。結果兩組患者治療1周后，TC、TG、LDL-C水平均顯著下降，HDL-C水平均顯著升高，差異均有統計學意義（均P＜0．01）；與常規組比較，強化組TG水平升高更明顯，差異有統計學意義（P＜0．05）。兩組患者治療1周后Cr、CK、CK-MB均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義（均P＜0．01）；與常規組比較，強化組ALT及AST水平升高更明顯，差異均有統計學意義（均P＜0．01）。結論80mg短期阿托伐他汀強化治療的安全性與20mg相同，能迅速有效降低患者TG、TC和LDL-C水平，提高HDL-C水平，臨床獲益更大。

大劑量他汀 急性冠狀動脈綜合征 經皮冠脈介入術 有效性 安全性

目前，冠心病已成為危害人類健康的主要疾病之一。研究顯示TC、TG、LDL-C的升高及HDL-C的降低是冠心病的致病因素。他汀類藥物通過調整和降低血脂水平不但能降低冠心病的發病率并且能改變冠心病的病程，使病變進展延緩，甚至逆轉[1]。眾多研究表明，大劑量強化他汀治療將帶來更多臨床獲益，安全性高。但是國人急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者大劑量阿托伐他汀使用經驗尚不足，缺少大樣本的臨床研究。本文旨在探討ACS患者住院期間短期大劑量強化阿托伐他汀治療的有效性及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2012-08—2013-03本院收治的冠心病ACS患者355例，入選標準：（1）年齡＞18歲；（2）入院后診斷為ACS，即不穩定性心絞痛，急性ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死。排除以下情況之一者：（1）年齡＞90歲；（2）同時患有惡性腫瘤、嚴重呼吸系統、血液系統或自身免疫性疾病等；（3）有冠心病介入治療禁忌證。其中強化治療組180例（強化組），男98例，女82例，年齡53～82（68.56±10.23）歲；常規治療組175例（常規組），男89例，女86例，年齡49～85（69.45±11.29）歲。兩組患者的性別、年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 兩組患者無論之前有無他汀類藥物口服史、生化檢查基線血脂情況和肝腎功能情況如何，入院后立即予阿托伐他汀（立普妥，輝瑞公司）口服（強化組劑量為80mg，常規組劑量為20mg），入院后根據患者病情決定是否保守治療或擇日或急診行冠狀動脈造影或冠狀動脈介入（PCI）手術，術后及住院期間均予阿托伐他汀口服（強化組為80mg/晚，常規組為20mg/晚）。除此之外，患者住院期間均接受冠心病規范化藥物治療，包括拜阿司匹林0.1g（1次/d）口服，氯吡格雷75mg（1次/ d），低分子肝素針1支（皮下注射，2次/d），曲美他嗪20mg（3次/d）口服，硝酸酯類藥物以及其他對應疾病的對癥治療。兩組患者入院1周內ALT升高＞3倍者他汀劑量減半，＞5倍暫停用藥；CK繼續升高＞5倍或出現肌痛者劑量減半，＞10倍者停藥。

1.3 觀察指標 入院當時及入院1周后均予生化檢查[包括有效性指標（TG、TC、HDL-C、LDL-C）及安全性指標（ALT、AST、Cr、CK、CK-MB）]并記錄結果。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，組間計數資料的比較采用χ2檢驗。

2 結果

兩組患者治療期間均無停藥或減量者，僅強化組治療1周后2例患者肝酶升高＞3倍且＜5倍，常規組未發生類似病例，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.1 兩組患者生化檢查基線指標的比較 見表1。

表1 兩組患者生化檢查基線指標的比較

由表1可見，兩組患者基線指標中ALT、AST、CK及HDL-C水平的差異均有統計學意義（均P＜0.01），其余指標的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者生化檢查有效性指標的比較 見表2。

表2 兩組患者生化檢查有效性指標的比較

由表2可見，兩組患者治療1周后，TC、TG、LDL-C水平均顯著下降，HDL-C水平均顯著升高，差異均有統計學意義（均P＜0.01）；與常規組比較，強化組治療1周后TG水平明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 兩組患者生化檢查安全性指標的比較 見表3。

由表3可見，兩組患者治療1周后Cr、CK、CK-MB均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義（均P＜ 0.01）；與常規組比較，強化組治療1周后ALT及AST水平雖然升高明顯（均P＜0.01），但均在安全范圍內。

表3 兩組患者生化檢查安全性指標的比較

3 討論

他汀類藥物在臨床上主要用于調脂治療，但其效應遠非單獨因血脂水平變化引起，其多效性也是研究治療作用的必要條件之一[2]。Nesar Hossein等[3]關于冠狀動脈疾病患者短期應用大劑量他汀治療的研究發現，他汀藥物可有效減少炎癥反應。Liakopoulos等[4]關于心臟手術前應用他汀的研究發現，術前應用他汀可有效減少術后房顫的發生率，并能減少患者術后重癥護理時間，縮短住院時間，多效性得以體現。2013年美國心臟病學學會基金會/美國心臟協會更新的ST段抬高心肌梗死管理指南中再次強調ACS患者的強化他汀治療，指出對無禁忌證的所有ST段抬高型心肌梗死患者，入院即開始或持續進行高強度的他汀治療。可見強化他汀治療已獲得國內外專家學者的一致推薦，這對于我們今后的臨床工作有很大的指導作用。

本研究結果顯示，80mg阿托伐他汀短期內安全性等同于20mg，在對肝功能的影響方面，大劑量阿托伐他汀應用早期可能會導致肝酶的一過性短暫升高，雖然升高幅度明顯，但仍在安全范圍內，并不影響繼續用藥。除此之外，大劑量短期他汀沖擊治療在不加重肝腎功能損傷的基礎上帶來了強有力的降脂療效。與常規組相比，強化組治療1周后TG及LDL-C顯著降低，可見強化他汀治療在安全保證的基礎上具有強力的降脂作用。由此可知，大劑量他汀類藥物在服用早期即可起到降脂作用且安全性高，提示今后的冠心病治療中可提早并適當延長強化他汀治療，相信將會獲得更好的治療效果。

Liu等[5]關于他汀治療安全性和有效性的研究，為強化他汀治療在亞洲地區人群冠心病PCI術中應用的有效性和安全性提供了有力支持。2011年，意大利ARMYDA-CIN研究認為，對于對比劑相關腎病高危人群的冠心病患者，介入術前短期大劑量他汀類藥物治療可預防對比劑相關腎病，大劑量他汀可顯著降低血清肌酐峰值水平[6]。同樣，本研究結果顯示，強化組患者的介入支架治療率明顯高于常規組，即強化組患者的對比劑攝入量明顯高于常規組，但在治療1周后強化組患者的Cr水平呈明顯下降，可見大劑量阿托伐他汀并未造成患者腎功能損傷，相反，大劑量他汀能有效保護患者的腎功能，意義重大。大劑量阿托伐他汀短期內改善腎功能的機制目前尚不完全清楚，理論上可能與阿托伐他汀的多效性、血管內皮功能改善、腎血管功能改善、心臟和全身血管功能改善有關。

歐洲新近更新的關于血脂管理的指南中將有明確動脈粥樣硬化和冠心病的人群都列為極高危，指南推薦將此類患者的LDL-C降至1.8mmol/L以下或至少降低50%，這是他汀治療目前的要求。大量臨床試驗表明，LDL-C降至1.8mmol/L才能穩定斑塊，降至1.55mmol/L才能逆轉斑塊，基于這些考慮，根據患者的LDL-C水平，如果水平較高，需要降脂的幅度較大，應考慮強化他汀治療。本研究中強化組患者治療1周后其LDL-C下降幅度明顯高于常規組，且安全性好，可見強化他汀治療能更快、更安全的達到降低LDL-C的目的，這一研究結論對于強化他汀治療在冠心病患者的治療及二級預防中均有重要意義。Dohi等[7]曾進行過一項長期隨訪，該研究顯示他汀治療不僅有益于短期內不良事件發生的預防，在長期抗擊心血管疾病的路程上也發揮著重要的作用。

盡管本研究結果顯示，他汀強化治療不僅有明顯的降脂作用，其80mg短期內使用的安全性等同于20mg，能減少患者早期冠脈造影術后心肌損傷、改善腎功能、減少對比劑相關腎病的發生，為強化他汀治療的應用提供了依據。但本研究為單中心，指標的選擇不夠全面，不能更充分的反映他汀類藥物在心肌保護等方面的多效性和解釋短期強化治療有效性的機制，存在一定的局限；而且入組樣本量較少，入組方法上采用單雙號隨機入組法，導致強化組中ST段抬高型心肌梗死患者比例較常規組高，有一定的隨機偏差，在下一步的研究中筆者將考慮入組更多患者，增加研究例數，以減少該隨機方法帶來的偏差。另外，本研究主要針對短期大劑量他汀治療的有效性及安全性，中長期（即患者出院后1個月、出院后6個月）的隨訪有待于進一步開展，以全面探討他汀強化治療在降低心血管不良事件發生率等方面是否獲益。

[1]李占全,張明．現代心血管病熱點問題探討[M]．遼寧：遼寧科學技術出版社,2001：287-299．

[2]方振勤．他汀類藥物在心血管疾病中的臨床應用與進展[J]．醫學理論與實踐,2011,24(7)：760-762．

[3]Nesar Hossein V,Yosef Nejad K,Abdollahian F．Short-term therapy with high dose atorvastatin in patients with coronary artery disease can reduce inflammatory process[J]．Acta Med Iran,2010, 48(4)：218-221．

[4]Liakopoulos O J,Kuhn E W,Slottosch I．Preoperative statin therapy for patients undergoing cardiac surgery[J]．Cochrane Database Syst Rev,2012,18(4)：CD008493．

[5]Liu P,Jiang J,Li J,et al．Intensive statin therapy for Chinese patients with coronary artery disease undergoing percutaneous coronary in tervention(ISCAP study)：rationale and design[J]．Catheter Cardiovasc Interv,2012,79(6)：967-971．

[6]Patti G,Ricottini E,Nusca A,et al．Short-term,high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention(from the ARMYDA-CIN[atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty--contrast-induced nephropathy]trial[J]．Am J Cardiol,2011,108(1)：1-7．

[7]Dohi T,Miyauchi K,Okazaki S,et al．Early intensive statin treatmentfor six months improves long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome(Extended-ESTABLISH trial)：a follow-up study[J]．Atherosclerosis,2010,210(2)：497-502．

Efficacy and safety of short term intensive statin therapy for acute coronary syndrome

Objective To evaluate the efficacy and safety of short-term high doses of atorvastatin intensive treatment for patients with acute coronary syndrome (ACS)during hospitalization．MethodsA total of 355 ACS patients who were treated in our hospital were enrolled into this study．Among them 180 cases received atorvastatin 80mg at admission and atorvastatin 80mg/night during the hospitalization (intensive group),and other 175 cases received atorvastatin 20mg/night)from admission (convention group)．The serum levels ALT,AST,Cr,TG,TC,HDL-C,LDL-C,creatine kinase(CK)and creatine kinase isoenzyme (CK-MB)at admission and 1 week after admission were measured in both groups．ResultsThe TC,TG and LDL-C levels were significantly lower and HDL-C levels were significantly higher at 1 week after treatment than those at baseline levels in both groups(all P＜0．01);while The TG levels in intensive group were significantly higher than those in conventional group 1 week after treatment(P＜0．05)．The ALT,AST,Cr,CK and CK-MB levels were improved significantly in both groups 1 week after treatment (P＜0．01);while compared with the conventional group,the ALT and AST levels in intensive group were markedly increased (P＜0．01)．ConclusionThe short-term intensive statin therapy is as safe as the conventional treatment,but is more effective for patients with acute coronary syndrome．

Highdosesofatorvastatin Acutecoronarysyndrome Percutaneouscoronaryintervention Efficacy Safety

2013-10-26）

（本文編輯：歐陽卿）

杭州市衛生科技計劃（重大）項目（2013ZD01）

310006 南京醫科大學附屬杭州醫院心內科

王寧夫，E-mail：wangningfu@hotmail.com