基于自然原子軌道電荷的取代苯甲酸 pKa值預測

劉恩榕，張揚斌 ，鐘愛國

（臺州學院醫藥化工學院，浙江 臺州 316000）

基于自然原子軌道電荷的取代苯甲酸 pKa值預測

劉恩榕，張揚斌 ，鐘愛國

（臺州學院醫藥化工學院，浙江 臺州 316000）

采用密度泛函理論(DFT)和 B3LYP/3-21+G(d)基組，優化了 21 種單取代苯甲酸分子結構，發現羧基上氧原子的自然原子軌道電荷 (NBO-O) 值與其實驗 pKa值之間存在良好的線性關系(R=-0.973 6)，比其原子核靜電勢電荷 (ESP-O) 值擬合的要好。計算了 20 種典型未知 pKa值的單和多取代苯甲酸化合物的 NBO參數，代入擬合出的優勢線性參數方程, 發現其預測值與流行軟件 ACD Lab 6.0 預測得到的單和多取代苯甲酸的 pKa值非常接近，最大偏差 ΔpKa小于 ± 0.03, 且新方法可以估測到 pKa值小數點后 3 位數。

密度泛函理論方法；取代苯甲酸；自然原子軌道電荷；pKa

苯甲酸在食品工業和日常生活中得到了極大的應用，是一種重要的酸型消毒防腐劑[1]。其防腐（殺菌）性能與其酸堿性(pKa值)密切相關。在強酸性條件下，苯甲酸對霉菌、酵母和細菌等均有較強的抑制作用。但苯甲酸本體 p H 值較低，其抑制效果不佳，如 p H 3.5 時，0.125 %的濃度在 1 h 內可殺滅葡萄球菌，但在堿性環境下其作用就會減弱很多。苯甲酸是一比較簡單的芳香酸，能發生取代的位置也較多，因此本文以取代苯甲酸類化合物為對象，通過取代苯環上的 H 原 子來調節其 p Ka值。通常它們的值可以通過實驗來測定。但實驗測定方法會有一定的局限性，在實際使用中，由于分子受穩定性等諸多因素的制約，使從實驗上很難準確測定一些分子的 p Ka值。因此從理論和計算上尋找有效和可靠的預測酸堿性的方法成為了目前十分活躍的一個課題。由于苯甲酸類化合物還是易揮發的，因此通過分子的結構-活性關系（QSAR）方法，如應用量化參數[2]、CoMFA 法[3]、構建拓撲指數法[4]、Hammett常數法[5]、密度泛函活性理論預測法[6]等,來對多取代苯甲酸類化合物 pKa值進行預測研究（見圖 1），建立具有 pKa預測能力的較佳數學模型，這對于了解苯甲酸類化合物藥理及殺菌性質具有重要意義。

圖 1 取代苯甲酸的分子結構?式及編號Fig.1 The structural formula of benzoic acid

1 計算方法

1.1 量化參數選取

使用 Gaussion 09W 軟件,構建 21 個已知實驗pKa值的取代苯甲酸的分子結構模型，運用 GaussionView 軟件在 DFT B3LYP/6 -31G + ( d ), pop = ( nbo , chelpg )水平和條件下，對 21 種取代苯甲酸類化合物進行構型全優化，分別記錄苯甲酸及其取代苯甲酸羧基上 O 和 H 原子上的靜電勢電荷（ESP）以及其自然原子軌道電荷（NBO）值。本文用 Gaussian 09W 計算，用 Gaussview 5.08 作 ESP 圖和 NBO 圖。當電荷數值不標出單位時，默認為電子電量。

用 ESP、NBO 電荷值（橫坐標）分別對 pKa實驗值（縱坐標）做圖，線性擬合得到兩個線性回歸方程，并得到相關系數 R 。通過比較兩者的相關性，即 R 值越接近-1 或 1，相關性越好，反之，R 值越接近 0，則相關性越差，由此選出擬合效果較好的量化參數方程。

1.2 回歸方程檢驗

選取 20 種典型的未知 pKb值的，含有不同取代基的多取代苯甲酸類衍生物，用 Gaussion 09W 軟件，再次優化其結構，計算其羧基 O 原子的 NBO-O 值，并將得到的 O 原子的 NBO 值代入擬合得到的線性方程，計算未知多取代苯甲酸衍生物其 pKa值，然后與最流行的 ACD-Labs 6.0 軟件直接預測 pKa值進行比較，以此來檢驗該線性回歸方程的合理性和精確度。

2 結果與討論

2.1 羧基上 O 原子的 ESP/NBO 電荷值與其實驗 pKa

計算結果見表 1 所示。對 21 種已知 pKa實驗值的取代苯甲酸，我們在其羧基上 O 原子的 ESP/ NBO 參數與其已知實驗 pKa值之間做兩個關系圖(見圖 2 和圖 3 所示）。由圖 2 和圖 3 比較可知：O原子上的 ESP、NBO 電荷值與 pKa實驗值均呈負相關，相關系數 R 分別為-0.899 8，-0.973 6，相對標準偏差(SD）分別為 0.265 4，0.134 4。

通過比較羧基 O原子的自然原子軌道電荷值(NBO-O) 所得相關方程為：Y = -14.254 3-24.862 8 ×NBO-O，其相關系數 R 最大(-0.973 6)，我們可以直觀地發現,NBO-O 與其實驗 pKa的相關性好于ESP-O 與其實驗 pKa的相關性(Y= -0.181 2-6.439 7 ×ESP-O）。

2.2 羧基上 H 原子的 ESP/NBO 電荷值與其實驗 pKa

為了獲得更好的量子化學描述符，我們還運用Gaussion View 5.08 軟件,在 DFT B3LYP/6-31G+ ( d )，pop = (nbo, chelpg) 水平和條件下, 對 21 種取代苯甲酸類化合物進行構型全優化，得到H原子的ESP-H 值和 NBO-H 值，其結果一并整理在表 1 中。用表 1 的數據（第 4 列和第 5 列數據做橫坐標，對其實驗 pKa值作圖），在 origin 中作圖 1，可以得到另外兩圖（未顯示）。根據 origin 中作圖結果，得到的回歸線方程為 Y = -2.650 2 + 14.638 5×ESP-H ，相關系數 R = 0.7654 1，相對標準偏差 SD=0.384 5。由此我們可以發現 H 原子 ESP 電荷與 pKa值具有一定的相關性的，并且是正相關。

根據 origin 中作圖 2，得到回歸線方程為：

相關系數 R = 0.386 2，SD = 0.551 2。

由此可以發現, H 原子 ESP-H 電荷與 pKa值的相關性并不是很好；即使用 H 的 NBO-H 來預測pKa值，也不是最佳的量子化學描述符選擇。

因此，我們將采用其 NBO-O 與 pKa作圖所得的線性回歸方程（即 Y = -14.2543 -24.8626×NBO-O)，來預測未知多取代苯甲酸衍生物的 pKa值。

表 1 21 種單取代苯甲酸的 O(H)電荷值與其實驗 pKaTable 1 The correlation charge of O(H) atom and their pKa

2.3 預測 20 種未知多取代苯甲酸的 pKa值

用如圖 3 所得的較佳回歸線性方程，預測了 20種未知多取代苯甲酸的 pKa值, 并與業界最流行軟件 ACD-Labs 6.0 預測的 pKa值進行了比較(數據見表 2 所示）。通過比較發現，兩種方法求得的 pKa的差值在允許范圍內波動。兩者預測結果非常接近，最大 ΔpKa＜ ± 0.03。而我們的新方法卻可以精確到小數點后3位。

圖 2 羧基上 O 原子 ESP 電荷與實驗 pKa之間的關系Fig.2 The relation of experiment pKawith the ESP charges of the O atom

圖 3 羧基環 O 原子的 NBO 電荷與實驗 pKa之間的關系Fig.3 The relation of experiment pKawith the NBO charges of the O atom

電子 密 度ρ以 及 由 它 算 出 的 電 荷(NBO,ESP等)，其大小值是能反映分子酸堿性的。當然由于采用方法的水平、基組的大小，ρ及電荷反映客觀存在的精確水平是有差別的(見圖 4)。

圖 4 苯甲酸分子的原子電荷Fig.4 Atomic charges of benzoic acid

進一步的研究發現，該預測方法所使用的自然原子軌道電荷 (NBO) 值與所使用的泛函和基組以及溶劑關系不大。這預示著新方法可以使用分子的氣相分子的優化數據來估測更加復雜衍生物分子的酸堿性。這為多取代苯甲酸藥物類分子設計提供了便利。

表 2 兩種方法預測 2 0 種未知單及多取代苯甲酸 p Ka值Table 2 NBO parameter of 20benzoic acid with unknown pKa

3 結 論

（1）通過 Gaussion 09W 軟件，使用密度泛方法 DFT/B3LYP/3-21+G(d)，優化了 21 種單取代苯甲酸及其多取代苯甲酸分子結構，發現苯環羧基 O原子的 NBO-O 電荷值與其實驗 pKa值的線性相關性較佳（Y=-14.254 3 - 24.862 6×NBO-O，相關系數R=-0.978 6）。

（2）計算了 12 個未知 pKa值的單和多元取代苯甲酸的 NBO 值，代入擬合出的較佳線性方程, 發現與 ACD-Labs 6.0 預測得到的 20 種取代苯甲酸分子 pKa實驗值非常接近，最大偏差 ΔpKa＜ ±0.03。

［1］楊偉華，馮長君. 羧酸類化合物 pKa的定量構效關系［J］. 吉首大學學報(自然科學版), 2006，27(4)：84-88.

［2］齊玉華，許祿．應用量化參數和 CoMFA 法研究苯甲酸類化合物的結構和其 pKa值的相關性［J］．應用化學，2002，19(11)：1489-1493.

［3］舒元梯. 取代酚酸性的分子拓撲研究[J]．西南民族大學學報(自然科學版)，2003(6)：74-76．

［4］舒元梯. 取代苯甲酸酸性 pka的分子拓撲研究［J］. 達縣師范高等?？茖W校學報(自然科學版), 2006，3(2)：32-35.

［5］王超，馮長君．取代羧酸 pKa的分子樹拓撲研究［J］．化學研究，2004，15(2)：67-69.

［6］劉良紅, 張鵬飛, 黃鶯. 用密度泛函活性理論和 Hammett常數預測單雙取代苯酚的酸性［J］. 物理化學學報, 2013, 29 (3):508-515.

Estimating pKaValues of the Substituted Benzoic Acid by Natural Atomic Orbital Charge

LIU En-rong，ZHANG Yang-bin，ZHONG Ai-Guo
（College of Chemical Engineering and Pharmacy, Taizhou University, Zhejiang Taizhou 316000，China）

Density functional theory DFT B3LYP/3-21+G（d） basis set were used to optimize the molecular structure of 21 kinds of benzoic acid and substituted benzoic acid, it’s found that the natural atomic orbital charge value of O atom on the benzoic acid has good linear relativity with its experimental pKavalue, generally has better fitting result than its charge value of the electrostatic potential (ESP). NBO parameters of 20 substituted benzoic acid compounds with unknown pKavalues were calculated, they were substituted into the fitted linear parametric equation, it was found that the computed results were very close to substituted benzoic acid pKavalue predicted by the popular software ACD-Labs 6.0.

Density functional theory; Substituted benzoic acid; Natural atomic orbitals charge; PKa

O 621

： A

： 1671-0460（2014）03-0324-03

浙江省大學生科技創新項目（新苗人才計劃），項目號：2014326。

2014-01-20

劉恩榕（1992-），男，浙江新昌人，現從事計算工作。

鐘愛國（1964-），男，教授，碩士，研究方向：計算化學。E-mail：zhongaiguo@tzcedu.cn。