肝復樂膠囊預防原發性肝癌經導管動脈化療栓塞后肝損傷

吳孝雄, 陳挺松, 孫保木, 時良慧, 吳勝兵, 羅 明

（第二軍醫大學東方肝膽外科醫院中西醫結合科, 上海 200438）

[臨 床]

肝復樂膠囊預防原發性肝癌經導管動脈化療栓塞后肝損傷

吳孝雄, 陳挺松, 孫保木, 時良慧, 吳勝兵, 羅 明*

（第二軍醫大學東方肝膽外科醫院中西醫結合科, 上海 200438）

目的 觀察肝復樂膠囊 （黨參、 鱉甲、 重樓、 白術、 黃芪等組成） 預防原發性肝癌患者經導管動脈化療栓塞肝損傷的臨床效果。 方法 觀察組 44 例入院時已口服肝復樂膠囊 1 個月， 對照組 44 例未服用抗腫瘤中藥。 兩組患者均入院行導管動脈化療栓塞，比較治療后肝損傷情況。結果 兩組患者經導管動脈化療栓塞后觀察組總膽紅素（25.08 ±10.59 μmol/L）、 丙氨酸氨基轉移酶 （107.81 ±171.95 U/L）、 天門冬氨酸轉移酶 （149.21 ±153.31 U/L），對照組分別為 （35.30 ±20.18 μmol/L）、 （263.44 ±372.78 U/L）、 （279.78 ±288.07 U/L）， 兩組比較差異均有統計學意義 （P＜0.05）， 但白蛋白比較差異無統計學意義 （P＞0.05）。 結論 導管動脈化療栓塞前口服肝復樂膠囊能減輕導管動脈化療栓塞后肝損傷。

原發性肝癌;導管動脈化療栓塞;肝損傷;肝復樂膠囊

《2012 中國腫瘤登記年報》 顯示， 原發性肝癌 （primary liver carcinoma， PLC） 居全國惡性腫瘤發病第四位，死亡第二位。手術切除仍然是最有效且有可能根治的治療方法，但大部分病例被發現時已屬中晚期， 失去手術機會［1］。 經導管動脈化 療 栓 塞 （ transcatheter arterial chemoemboliza-tion） 是無法施行 手術切 除的原 發性肝 癌患者 首選治療 手 段［2-3］。 將 導 管 選 擇 性 或 超 選 擇 性 插 入到肝癌供血靶動脈后，灌注化療藥和栓塞劑，提高瘤內藥物濃度，降低全身副作用。但有時會出現靶病灶栓塞不完全及非靶病灶誤栓情況，從而導致治 療 不 全 及 肝 功 能 損 害 加 重［4-5］，重 復 導 管動脈化療栓塞治療可能導致肝功能惡化及不良事件的發生，進而使患者不再適于后續的導管動脈化療栓塞治療［6］。 肝復樂是治療原發性肝癌常用中成藥，根據目前已發表的文獻資料，肝復樂除了在降低肝癌手術切除及射頻治療后復發率的預防性應用外，其余研究均為治療性應用。本課題組發現在導管動脈化療栓塞前較長時間服用該藥能有效預防肝損傷。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 依據在第 8 屆全國肝癌學術會議上通過 的 “ 原 發 性 肝 癌 臨 床 診 斷 標 準 ”［7］進 行診斷。

1.2 納入和排除標準 納入標準: 經過手術病理或臨床診斷為原發性肝癌者;因肝功能下降（ Child-Pugh B級） 或肝內多發病灶 （ ≥3 個） 或存在轉移 （膽管、門靜脈、淋巴結或遠處轉移）等均不適宜外科手術切除;入院前口服肝復樂膠囊30 d或從未服用肝復樂膠囊者; 入院后僅行導管動脈化療栓塞術。

排除標準:已使用其他抗腫瘤中藥，如金龍膠囊、槐耳顆粒、慈丹膠囊、華蟾素片等;口服甲苯磺酸索拉菲尼片者;患者入院后不選擇導管動脈化療栓塞者;住院期間靜脈補充人血白蛋白者。

1.3 資料 2010 年 8 月—2013 年 9 月在第二軍醫大學東方肝膽外科醫院中西醫結合科住院患者中入選88例作為研究對象， 均原發性肝癌診斷明確。采用回顧性隊列研究，根據患者入院先后順序，入院時已口服肝復樂膠囊 30 d者分為觀察組，從未服用肝復樂者分為對照組，兩組患者各 44 例。兩組患者入院時 （導管動脈化療栓塞前） 在性別、年齡、 巴塞羅那分期 （ Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）、 合并乙肝、 合并肝硬化及甲胎蛋白方面比較差異均無統計學意義 （均 P＞0.05）， 具有可比性。 見表1。

表1 兩組一般情況比較Tab.1 Com parison of the general cond itions of the two groups

1.4 治療方法 所有患者入院后第 2 天抽血化驗血常規、肝功能、腎功能電解質、凝血功能、甲胎蛋白、乙肝兩對半，檢查胸片、心電圖和腹部超聲。3 d后行導管動脈化療栓塞術:采用塞爾丁格 （ Seldinger） 方 法， 經 右 股 動 脈 穿 刺 插 管，導管置于腹腔干動脈造影，明確腫瘤的部位、大小、數目以及供血動脈后，超選擇插管至腫瘤供血動脈內給予灌注化療栓塞劑，碘化油 5～10 m L， 吡柔比星20 ～40 mg， 羥基喜樹堿10 mg、奧沙利鉑 50 ～100 mg。 導管動脈化療栓塞當天開始，常規水化處理。兩組患者均在導管動脈化療栓塞前2天開始應用靜脈滴注藥物治療，給予谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、維生素等常規保肝藥物。

肝復樂膠囊由二十一味中藥組成:黨參、鱉甲（醋制）、 重樓、 白術 （炒）、 黃芪、 陳皮、 土鱉蟲、大黃、桃仁、半枝蓮、敗醬草、茯苓、薏苡仁、郁金、蘇木、牡蠣、茵陳、木通、香附（制）、 沉香、 柴胡。 生產廠家: 湖南康普藥業一笑堂制藥有限公司。批準文號國藥準字Z20060389。 規格: 每 粒 裝 0.5 g。 用 法 用 量: 口服， 6 粒/次， 3 次/日。 入院前 30 d 開始服用， 療程一個月， 入院后3 d行導管動脈化療栓塞術。

1.5 觀察指標 導管動脈化療栓塞前后均檢測總膽紅素 （TBIL）、 白蛋白 （ALB）、 丙氨酸氨基轉移酶 （ALT）、 天門冬氨酸轉移酶 （AST）。

1.6 統計方法 應用 SPSS 16.0 統 計 軟 件進行分析。 計量資料以均數 ±標準差 （） 表示， 用獨立樣本 t檢驗， 計數資料用 χ2檢驗， P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 導管動脈化療栓塞前肝功能比較 兩組患者入院后 （導管動脈化療栓塞前） 在肝功能指標比較差異均無統計學意義 （P＞0.05）， 見表 2。

表2 兩組導管動脈化療栓塞前肝功能指標比較Tab.2 Com parison of liver function betw een the two groups before transcatheter arterial chemoembolization

2.2 導管動脈化療栓塞后肝功能比較 導管動脈化療栓塞后第2～3天抽血化驗，對照組抽血化驗時間 為 （2.59 ±0.58 ） d， 觀 察 組 為 （ 2.32 ± 0.52） d， 經獨立樣本 t檢驗， 兩組比較差異無統計學意義 （P＞0.05）。 兩組患者導管動脈化療栓塞后 TBIL、 ALT、 AST比較差異均有統計學意義（均 P＜0.05）， 但 ALB比較差異無統計學意義（P＞0.05）， 見表 3。

表3 兩組導管動脈化療栓塞后肝功能指標比較Tab.3 Comparison of liver function between the two groups after transcatheter arterial chemoembolization

2.3 導管動脈化療栓塞前肝功能正常例數與異常例數的比較 兩組患者入院后 （導管動脈化療栓塞前） TBIL、 ALB正常例數和異常例數比較差異均無統計學意義 （P＞0.05）， 而 ALT、 AST正常例數和異常例數比較差異均有統計學意義 （P＜0.05 ～0.01）， 見表 4。

表4 兩組導管動脈化療栓塞前肝功能正常例數與異常例數的比較Tab.4 Normal cases Vs abnormal casesw ith liver function in the two groups before transcatheter arterial chemoembolization

2.4 兩組患者導管動脈化療栓塞后肝功能正常例數與異常例數的比較 導管動脈化療栓塞后觀察組在 TBIL、 ALB、 ALT、 AST正常例數明顯多于對照組， 2 組比較差異均有統計學意義 （P＜0.05），見表5。

表5 兩組導管動脈化療栓塞后肝功能正常例數與異常例數的比較Tab.5 Normal cases Vs abnormal caseswith liver function in the two groups after transcatheter arterial chemoembolization

3 討論

《素問·四氣調神大論篇第二》［8］記載: “是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐， 不亦晚乎！” 這種樸實中醫“治未病” 思想是中醫理論體系中重要的組成部分之一，被歷代醫家所重視，在醫療實踐中發揮著重要的指導作用。當前惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，其發病率高、 病死率高，運用中醫 “治未病” 理論來進行防治，其內容逐漸豐富，可以概括為3個階段 5 個原則［9］，如在全身靜脈化療前運用中藥，能減輕化療副作用［10］。 本研究發現，導管動脈化療栓塞前較長時間服用中成藥 “肝復樂”，能減輕導管動脈化療栓塞后肝損傷， 是 “治未病” 理論在肝癌防治中的臨床應用。

肝復樂膠囊在減輕導管動脈化療栓塞后肝損傷方面取得較好療效，主要有以下4個方面的因素:第一，符合中醫辨證論治原則。肝復樂膠囊具有健脾理氣、化瘀軟堅、清熱解毒的功效。原發性肝癌患者在入院時 （導管動脈化療栓塞治療前）中醫辨證可分為血瘀證、脾虛證、濕熱證、肝郁氣滯證及陰虛證五型， 前四種證型共占 87.69%［11］， 除陰虛證外，其余證型均適宜運用肝復樂治療。本研究中，因大部分患者藥證相合，故療效滿意。第二，肝復樂具有抗炎、抗纖維化作用。 楊俊等［12］運用肝復樂膠囊治療慢性乙型肝炎、肝硬化，證實其具有減輕肝細胞炎癥及抗肝纖維化的作用，且能使ALT、 AST、 TBIL明顯下降， 優于安慰劑對照組（P＜0.05）。 本研究中， 大多數患者伴有乙肝、 肝硬化， 在入院時 （導管動脈化療栓塞前）， 觀察組已服用肝復樂一個月，盡管其肝功能相關指標具體數值與對照組相比均無統計學差異，但其中 ALT和 AST正常例數明顯多于對照組， 且具有統計學意義，顯示出肝復樂對乙肝、肝硬化具有一定的治療作用，改善了肝臟環境，從而提高了患者對導管動脈化療栓塞的耐受程度。第三，肝復樂具有抗癌作用。癌細胞活躍、癌塊進展也可以引起肝功能損害。臨床多項研究報道了肝復樂的抗癌作用。本研究顯示觀察組甲胎蛋白在入院時低于對照組，提示癌細胞的活躍性得到了抑制，為減輕導管動脈化療栓塞后肝損傷奠定了較好的基礎。第四，肝復樂能減輕導管動脈化療栓塞后肝損傷。 張傳光等［13］研究顯示，中晚期原發性肝癌患者在導管動脈化療栓塞治療的同時口服肝復樂， 連服 2 個月， ALT、GGT明顯下降。 本研究中， 觀察組導管動脈化療栓塞后 TBIL、 ALT、 AST均顯著低于對照組， 且肝功能正常例數均高于對照組，提示肝復樂能有效減輕導管動脈化療栓塞后肝損傷。 雖然 ALB在治療后兩組中無統計學差異，考慮其半衰期較長和化驗天數較短所致。

總之，本研究顯示，口服肝復樂膠囊對原發性肝癌患者導管動脈化療栓塞后肝損傷有預防作用，有利于提高患者對化療栓塞反應的耐受性和增強治療信心，增加后續其他抗癌治療機會或后續導管動脈化療栓塞治療次數。本研究為初步探討，還需要大樣本、前瞻性的臨床研究和深入的機制研究。

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Ganfule Capsules prevent the hepatic injury in patientsw ith prim ary liver carcinom a receiving transcatheter arterial chem oem bolization

WU Xiao-xiong， CHEN Ting-song， SUN Bao-mu， SHILiang-hui， WU Sheng-bing， LUOMing*

AIM To observe the clinical efficacy of Ganfule Capsules（ Codonopsis Radix， Trionycis Carapax，Paridis Rhizoma， Atractylodismacrocephalae Rhizoma， Astragali Radix， etc.） in preventing hepatic injury among patientswith primary liver carcinoma（PLC）receiving transcatheter arterial chemoembolization （TACE）.METHODS At the time of admission， 44 patients of the observation group had taken Ganfule Capsules orally for one month， while another 44 cases of the control group did not receive any anti-tumor herbs.TACE was performed on them after admission and then comparison of liver injury induced by the surgery.RESULTS After TACE，the total bilirubin of the observation group was（25.08 ±10.59 μmol/L） ， the alanine aminotransferase was（107.81 ± 171.95 U/L）， and aspartate transferase was（149.21 ±153.31 U/L）;while the figures for the control group were（35.30 ±20.18 μmol/L）， （263.44 ±372.78 U/L） ， and （279.78 ±288.07 U/L）， respectively.The difference between the two groups was statistically significant（ P＜0.05 ） ， but albumin was an exception （P＞0.05）.CONCLUSION Ganfule Capsules taken before TACE can alleviate its late liver injury

primary liver carcinoma（ PLC） ;transcatheter arterial chemoembolization （ TACE） ;hepatic injury;Ganfule Capsule

R287

:A

1001-1528（2014）12-2475-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.12.007

2014-01-24

吳 孝 雄 （ 1982—）， 男， 碩 士， 主 治 醫 師， 研 究 方 向: 中 西 醫 結 合 防 治 肝 癌。 Tel:15000633643， E-mail:beary999@ 163.com

*通信作者: 羅 明 （1964 —） ， 男， 博士， 副教授， 研究方向: 肝膽疾病中西醫結合治療。 E-mail:romi915@126.com

（ Traditional Chinese and Western Medicine Integrated Department， Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital， The Second Military Medical University，Shanghai 200438， China）