ω-3魚油脂肪乳對食管惡性腫瘤患者術后免疫功能和炎性反應的影響

黃劍 方強

ω-3魚油脂肪乳對食管惡性腫瘤患者術后免疫功能和炎性反應的影響

黃劍 方強

食管惡性腫瘤患者多伴有不同程度的免疫抑制，在經歷根治性切除手術后，創傷和長期禁食使機體免疫狀態進一步惡化，同時營養不良也常見于進展期惡性腫瘤患者。術后合理的營養支持不僅應包括足量的能量供給，還需包括對機體免疫功能的維護，而常規營養支持在調理惡性腫瘤患者免疫和代謝方面存在著缺陷，因此，近些年來國內外專家學者提出了免疫營養的概念。所謂免疫營養是指在標準營養配方中加入具有免疫調節作用的營養素，不僅可以為機體提供能量和底物，還可以調控機體的炎癥反應，增強免疫功能。ω-3魚油脂肪乳正是常用的免疫營養素之一。本研究選擇食管惡性腫瘤患者，觀察其在進行食管癌根治術后5d內行全腸外營養期間添加與不添加ω-3魚油脂肪乳對患者術后細胞免疫功能和炎性反應的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇浙江省腫瘤醫院2012-01—12行食管惡性腫瘤根治術的患者80例。所有入組患者均經過病理檢查證實，且無嚴重代謝性及免疫性疾??；肝腎功能正常；術前未進行免疫及放療、化療;術后未出現吻合口瘺、重癥感染等嚴重術后并發癥。按隨機數字表（由NDST統計軟件包產生）次序將其分為試驗組和對照組，每組40例。試驗組男33例，女7例，年齡46～78（60.88±7.54）歲；APACHE II評分10～18（16.21±3.17）分；對照組男34例，女6例，年齡42～76（60.68±8.65）歲，APACHE II評分9～19（15.48±3.78）分。兩組患者的性別、年齡、APACHE II評分等均無統計學差異（均P＞0.05）。

1.2 試驗方法 所有患者術前行右鎖骨下靜脈置管，術后5d內均常規禁食，根據體重行等氮[0.2g/（kg·d）]、等熱量[25kcal/（kg·d）]的全腸外營養，其中試驗組每日加用ω-3魚油脂肪乳注射液（Omegaven，10g/100ml，華瑞制藥有限公司）100ml，對照組每日加用0.9%氯化鈉溶液100ml，余營養配方兩組相同。

1.3 觀察指標 兩組患者均在術前1d、術后1d和5d早晨，采集空腹外周靜脈血標本。免疫指標采用流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8比值等）。炎性指標采用速率比濁法測定血清中C反應蛋白（CRP）的水平。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件，計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者CD3、CD4、CD8、CD4/CD8比值的變化 見表1。

表1 兩組患者CD3、CD4、CD8、CD4/CD8比值的變化

由表1可見，兩組患者術后1d CD3、CD4、CD4/ CD8比值均有所下降，術后5d試驗組CD3、CD4、CD4/ CD8比值均有不同程度的上升，達到或超過術前水平,而對照組上升不明顯，仍低于術前水平，兩組比較有統計學差異（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后CRP的變化 見表2。

表2 兩組患者治療前后CRP的變化（mg/L）

由表2可見，兩組患者術后1dCRP水平均有明顯上升，術后5d又明顯下降，且試驗組下降更明顯（P＜0.05）。

3 討論

食管惡性腫瘤患者由于納差、消化吸收功能不良、加之腫瘤消耗并產生一些免疫抑制因子，大多伴有不同程度的免疫抑制，腫瘤患者的免疫功能狀態雖不能直接反映對腫瘤的攻擊能力,但與腫瘤的發展與預后有一定關系。同時在經歷了大范圍的根治性切除后，手術創傷和長期禁食使機體免疫狀態進一步惡化。術后合理的營養支持不僅應包括足量的能量供給，還需包括對機體免疫功能的維護。常規營養支持應用于腫瘤外科己有20余年歷史,但其在調理惡性腫瘤患者免疫和代謝方面存在著缺陷。因此，近些年來國內外專家學者提出了免疫營養的概念。免疫營養是指在標準營養配方中加入特定的營養素如精氨酸、谷氨酰胺、ω-3魚油脂肪乳等，特別是ω-3魚油脂肪乳不僅可以為機體提供能量和底物，還可以調控機體的炎癥反應，如影響血漿CRP水平[1]、減少炎癥相關因子生成以及增強免疫功能。

研究者發現，ω-3魚油脂肪乳不但可以在體內氧化供能，而且還可通過多種機制影響多種免疫細胞的功能，調控機體的炎癥反應和免疫功能。在分子水平上ω-3魚油脂肪乳對免疫細胞功能影響主要體現在3個方面：（1）對細胞內脂肪酸代謝產物的影響。ω-3魚油脂肪乳來源于魚油，其主要成分為二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA），通過與花生四烯酸（AA）競爭結合細胞膜磷脂減少來源于AA的類二十烷酸，而后者生成的白三烯4系列能增加血管的滲透性和血液的流動性，是潛在的白細胞趨化劑，能誘導釋放溶菌酶，調節促炎介質TNF-α、IL-2、IL-6、IL-1的產生。ω-3魚油脂肪乳能競爭性抑制環氧化酶對AA的氧化作用,減少AA產物的生成。（2）對細胞膜流動性的作用。ω-3魚油脂肪乳能顯著改變細胞膜磷脂構成，影響膜的流動性，從而改變膜連接酶、受體或離子通道功能，抑制細胞的炎癥反應。此外，細胞膜閉合蛋白能形成和維持細胞的穩固結合，ω-3魚油脂肪乳能上調細胞膜閉合蛋白的產生，降低細胞對大分子的滲透性。（3）對信號轉導和細胞因子表達的作用。通過對膜受體、核受體介導的信號轉導和細胞因子基因表達的影響使炎癥和腫瘤組織中COX2過表達有明顯抑制，提高細胞質內NF-κB/I-κB復合物的穩定性，抑制細胞核轉錄因子NF-κB的活化，導致炎性細胞因子表達下降，從而降低機體炎性反應。

國內外有關消化道惡性腫瘤圍術期患者的營養支持的研究已有不少關于免疫營養制劑應用的報道，并且對ω-3魚油脂肪乳能改善腫瘤患者術后免疫功能及控制全身炎癥反應持肯定觀點。Aiko等[2]研究報道早期腸內營養包含有大量的ω-3多不飽和脂肪酸的免疫增強飲食（IED）對食管癌術后的影響，結果顯示IED組IL-8水平明顯下降，T細胞比例明顯增高，有利于降低感染并發癥，有利于患者的恢復。Takeuchi等[3]研究食管癌術前、術后包括精氨酸、ω-3脂肪酸、RNA的腸內免疫增強食譜，結果顯示手術期間的免疫增強食譜在減少手術傷口感染、術后SIRS方面優于術后控制小腸配方食譜。Liang等[4]研究ω-3脂肪酸全腸外營養對結腸癌術后免疫調節和臨床結果的影響，結果顯示ω-3研究組與參照組相比，血清IL-6水平明顯減低，同時CD4+/CD8+比例增高，TNF-α水平降低。Okamoto等[5]的研究顯示行胃切除術前給予口服精氨酸和ω-3脂肪酸等免疫營養制劑的患者能降低術后SIRS和感染并發癥的發生。國內張維康等[6]將胃腸道惡性腫瘤切除術后患者隨機分為對照組和研究組,研究組靜脈營養中加用ω-3魚油脂肪乳，余和對照組相同，結果顯示研究組的免疫功能、黃疸指數及轉氨酶明顯改善,機體炎癥反應明顯降低,感染性并發癥減少，認為ω-3魚油脂肪乳有利于胃腸道惡性腫瘤切除術后患者的恢復。

T淋巴細胞亞群（CD3、CD4、CD8、CD4/CD8比值等）是反映機體細胞免疫功能的敏感指標，尤其CD4/CD8比值是衡量機體免疫功能的重要依據。CD3分子存在于T淋巴細胞表面，主要功能是轉導T細胞的抗原識別受體（TCR）識別抗原所產生的活化信號。CD4和CD8分子都是跨膜糖蛋白分子，CD4識別主要組織相容性復合體（MHC）-II類分子，CD8識別主要組織相容性復合體（MHC）-I類分子，它們主要功能都是輔助T細胞的抗原識別受體（TCR）結合抗原以及參與T細胞活化信號的轉導。CD4/CD8比值正常值范圍在1.4～2.0，比值異常均提示細胞免疫功能紊亂。本試驗中，兩組患者術后第1天CD3、CD4、CD4/CD8比值均有所下降，考慮與手術創傷有關，術后患者機體處于高分解代謝的應激狀態，可使T淋巴細胞免疫功能處于抑制狀態。術后第5天試驗組CD3、CD4、CD4/CD8比值明顯上升（P＜0.05），而對照組上升不明顯（P＞0.05），提示試驗組患者的細胞免疫功能較對照組有所改善。CRP是急性時相反應蛋白之一，在急性創傷和感染時變化靈敏，能快速上升，可以快速反映機體炎性反應水平。術后適當地控制機體炎性反應，可以減輕對于機體免疫功能及器官功能的損傷，降低術后并發癥的發生。本試驗中兩組患者術后第1天CRP水平均有明顯上升，考慮為手術創傷刺激機體產生大量CRP。由于選擇入組的患者均手術順利且未出現嚴重術后并發癥如繼發感染等，術后第5天CRP較前下降，但試驗組下降更明顯（P＜0.05）。

綜上所述，食管惡性腫瘤患者術后早期應用ω-3魚油脂肪乳可以改善細胞免疫功能，抑制機體炎性反應。

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[5]Okamoto Y,Okano K,Lzuishi K．Attenuation of the systemic inflammatory response and infectious complications after gastrectomy with preoperative oral arginine and omega-3 fatty acids supplemented immunonutrition[J]．World Surg,2009,33(9)：1815-1821．

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2013-07-25）

（本文編輯：沈昱平）

310003 杭州，浙江大學醫學院附屬第一醫院ICU（黃劍為在職研究生,現在浙江省腫瘤醫院ICU工作）

方強，E-mail：fangqicu@hzcnc.com