雌激素信號通路概述

屈超 ，劉中洋 ，襲榮剛 ，王曉波

1.沈陽軍區 藥物研究所，遼寧 大連 116015；2.解放軍第210醫院，遼寧 大連 116015

雌激素在雌性第二特征維持，乳腺癌、胃癌、心血管疾病發生發展過程中具有重要作用[1]。雌激素在心血管中的作用主要為調節血管功能，參與炎癥反應、新陳代謝、心肌細胞和干細胞的存活。雌激素發揮作用主要通過與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結合而實現[2]。雌激素與ER結合后可以調節細胞核中的基因轉錄，或者激活細胞質中的激酶進而發揮其作用。了解雌激素信號通路，將為乳腺癌、卵巢癌等疾病的預防、診斷、治療提供理論依據。

1 核起始的雌激素信號通路

雌激素通過與ER結合發揮作用。ER包括ERα和ERβ兩種類型，相對分子質量分別為67×103和59×103，且2種受體高度同源。研究發現，ERα和ERβ的DNA結合域具有97%的同源性，配體結合域也具有60%的同源性。但是，ERα和ERβ具有不同的N端轉錄控制域AF1[3]。細胞核中的ER與DNA直接結合或通過其他轉錄因子與DNA非直接結合調節基因表達，細胞質膜上的ER能夠激活PI3K信號通路[4]。

1.1 ER與DNA直接結合

ERα和ERβ是一類能夠調節基因表達的配體門控型受體。雌激素與ER的AF2結構域結合后導致ER二聚化，并與DNA上ER反應元件（ERE）結合，增強或抑制基因表達，因此，雌激素-ER反應復合物在細胞中可能具有不同作用。共激活劑可與不同的核受體結合，由于不同配體具有不同構象，因此共調節因子發揮作用依賴于配體結合域。例如，他莫昔芬（Tamoxifen）在子宮內膜是ER的激動劑（招募激活因子），而在乳腺中卻是ER的拮抗劑（招募抑制因子）[5]。

1.2 ER與DNA非直接結合

ER能夠直接調節基因轉錄。但是，ER也能通過轉錄因子AP1和Sp1與DNA非直接結合，這一機制被稱作交叉對話。雌激素能夠激活或抑制AP1依賴的轉錄[6]。突變ER的DNA結合位點發現，AP1的激活并不需要ER與DNA直接結合[7]。

1.3 非配體依賴式與DNA結合

ER也能以非配體依賴模式調節基因轉錄。在沒有配體的情況下，ER被磷酸化與ERE結合，或者通過轉錄因子與DNA非直接結合調節基因轉錄[8]。ER色氨酸位點被磷酸化對于非配體依賴的轉錄激活是十分重要的。2008年，Sinkevicius等突變ERα后，發現低劑量的雌激素能激活非配體依賴途徑[9]。另外，ER的磷酸化、生長因子依賴的共激活因子的磷酸化也能促進非配體依賴模式因子轉錄。例如，蛋白激酶A（PKA）能夠使共激活因子相關的精氨酸甲基轉移酶磷酸化；共激活因子的磷酸化對于ERα非配體依賴的基因轉錄是必須的[10]。

2 膜起始的雌激素信號通路

雌激素不僅能夠調節基因轉錄，也能與細胞膜上的ER結合激活PI3K信號通路[11]。ERα的447位半胱氨酸位點能夠棕櫚化，并且此作用與小窩蛋白（caveolin）有關。雌激素也能與G-蛋白偶聯受體（GPR30）結合，激活PI3K、MAPK信號通路[12]。2009年，Deschamps等研究表明，激活GPR30能夠減輕腦缺血再灌注損傷[13]；2010年，Jessup等發現，激活GPR30能降低自身免疫缺陷小鼠心臟重塑[14]；2010年，Chambliss也發現雌激素通過GPR30促進內皮細胞增殖和轉移[15]。

3 ERα和ERβ調節不同基因表達

即使在相同的組織中，ERα和ERβ也調節不同的基因表達。例如在血管平滑肌細胞中，ERβ促進而ERα抑制一氧化氮合酶（NOS）的表達。ER在小鼠主動脈中亦調節不同的基因轉錄[16]。將ERα/ERβ缺陷小鼠去除內源性雌激素后，再向小鼠體內注入雌激素，發現ERα上調基因表達，而ERβ下調基因表達。但用ERβ抑制劑處理小鼠2 h后發現，在小鼠心臟中ERβ上調122個基因表達，只下調23個基因表達。大量實驗表明，雌激素以時間依賴模式調節基因轉錄。ERα與ERβ調節不同的基因轉錄可能與共激活因子和輔助抑制因子有關。大量研究已表明，ERβ在不同組織中調節不同的基因表達。雌激素調節多種基因表達，如過氧化物酶、鈣粘素、腺嘌呤核轉錄因子、熱休克蛋白、磷酸酶抑制劑等[17]。

4 ER表達水平調節

ERα和ERβ調節不同的基因表達，因此，調節ERα和ERβ表達或激活的因素備受人們關注。眾所周知，ERα上調某些基因表達，而ERβ卻下調或不影響該基因的表達[18]。因此，改變ERα或ERβ的表達可能影響其他基因的表達。GPR30或其他的細胞膜受體也可能通過其磷酸化改變基因的表達。有研究表明，GPR30激活促進新型ERα的表達。在不同的細胞中，ERα和ERβ的表達情況不同[19]。在心肌細胞中，ERβ的表達量無顯著性性別差異，但ERα的表達量卻存在顯著的性別差異；用雌激素長期處理血管組織，發現ERα表達量增加，ERβ表達量降低；大量文獻表明，不同性別，以及絕經期前、后婦女的ER表達水平不同[15]。多種生長因子可以調節ER的表達。雌激素對ER表達水平的調節是復雜的，可上調或下調ER的表達。在絕大部分細胞系中，雌激素結合ERE促進ER表達[20]。但是，雌激素與ER結合也可能使ER泛素化而抑制ER的表達。有文獻報道，ERβ突變體與雌激素結合將導致ERα降解。肌細胞增強子和Ⅱ型組蛋白脫乙酰酶也調節ERα的表達；Ⅱ型組蛋白脫乙酰酶通過肌細胞增強子抑制ERα的表達。在乳腺癌、心血管疾病、肺部疾病等發生時，ER的表達水平也發生改變。

總之，雌激素和其他激素調節ER的表達。改變ER的表達量和活性影響某些基因的表達。但是，ER在不同年齡、性別和疾病中的表達情況仍須進一步研究。

5 結語

迄今共發現了5種ER，且這些ER通過不同的信號通路調節不同的基因轉錄。因此，根據不同受體表達水平，雌激素可能促進、抑制或不影響基因轉錄。核ER信號通路依賴于共調節子，因此改變共調節子表達水平將影響雌激素發揮作用。ER和GPR30也通過激活PI3K或MAPK信號通路啟動膜ER信號通路。因此，研究不同年齡、疾病中的雌激素信號通路，對于某些疾病的預防、治療、診斷具有重要意義。

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