卵巢過度刺激綜合征與輔助生殖的妊娠結局

姜璇，金力，陳蔚琳

（中國醫學科學院，北京協和醫學院，北京協和醫院婦產科，北京 100730）

卵巢過度刺激綜合征（OHSS）嚴重影響患者的身體健康，甚至危及生命。OHSS主要發生于黃體期和妊娠早期，各類誘導和刺激卵巢藥物的使用均可能誘發OHSS［1］。OHSS的發生基礎是多發卵泡的存在，外源性或內源性人絨毛膜促性腺激素（HCG）是OHSS發生的繼發因素。其潛在病因和發病機制尚不清楚，但卵巢來源的血管活性因子參與了血管通透性的增加和新生血管的生成，表現為卵巢囊性增大，液體從血管內迅速轉移至第三間隙，血容量急劇降低，引發血流動力學改變，繼而引起腹水、胸水、心包積液甚至全身水腫，出現腹脹腹痛、血液濃縮、低血容量、少尿、肝腎功能障礙，嚴重者可引起血栓形成、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）、腎功能衰竭甚至危及生命［2］。

已有研究報道，約33%的體外受精（IVF）周期會發生輕度OHSS［2］，但通常無明顯表現，OHSS病情的嚴重性往往隨著時間推移逐漸加重，中度和重度OHSS的發病率分別為3%～6%和0.1%～3%，危重 OHSS發病率為0.1%～0.2%［2－3］。也有OHSS致死病例的報道，Braat等［4］報道OHSS致死率為3／100 000，致死病因多為肝腎功能衰竭、血栓事件、急挫呼吸窘迫綜合征（ARDS）等。

一、OHSS發病機制及不良妊娠結局的相關因素

OHSS的發病機制主要涉及卵巢局部的腎素－血管緊張素系統活化，以及卵巢來源的血管內皮生長因子（VEGF）為主的血管活性因子大量釋放［1］。國內外學者對其發病機制進行較為深入地研究，認為OHSS發病的病理生理過程易造成患者妊娠結局不良［5］。

1.OHSS患者長期處于超生理劑量的雌激素內環境中：輔助生殖技術（ART）中藥物刺激卵巢的目的是獲得足夠的優質卵母細胞數目［1］，在卵巢刺激方案中，部分患者因卵巢對藥物刺激反應過大而發生OHSS，從而誘發超生理劑量的血清雌激素水平，而較自然妊娠周期顯著升高的血清雌激素水平，這可能會對早期胚胎產生不良影響［5］。

2.OHSS繼發的血流動力學異常：由于血管通透性增加，大量液體進入第三間隙，出現血液濃縮、血容量降低、重要臟器缺血缺氧、電解質紊亂，甚至出現血栓形成、ARDS、腎衰竭等嚴重并發癥，這些病理改變均可能會對早期妊娠產生不良影響［5］。

3.炎性細胞因子的大量釋放：OHSS患者血清和腹水中的炎性細胞因子濃度顯著升高，有學者認為，OHSS的發生機制在于免疫炎癥介質的大量釋放，炎性細胞因子與非炎性細胞因子失衡，引發全身炎癥反應［6］，這些炎性細胞因子包括白介素－2、6、8、10、18，VEGF、血管生成素、內皮素、前列腺素、組胺、腎素－血管緊張素、激肽等［1］，從而對胚胎著床產生不良影響，導致流產率升高，或胎盤形成不良，同時，妊娠相關高血壓疾病（PIH）、子癇前期、早產、低體重出生兒等發病率也升高［7］。

4.凝血纖溶系統的失衡：OHSS患者的凝血功能亢進，血栓標記物如凝血酶－抗凝血酶復合物（TAT）、纖溶酶－抗纖溶酶復合物（PAP）、血小板、D－二聚體（D－dimer）等濃度顯著升高，可持續超過4周，甚至持續到OHSS臨床癥狀消失后［8］。OHSS患者的血栓事件發生率明顯高于非OHSS患者［9］。有部分患者僅給予輕、中度的卵巢刺激即發生血栓事件，此類患者一般為遺傳性易栓癥的高危狀態，例如凝血因子V因子Leiden突變，凝血酶原mRNA的3′末端非翻譯區（UTR）點突變、活化C蛋白抵抗、抗凝血酶Ⅲ、S蛋白缺乏等［10］。此外，OHSS的血液動力學異常［11］、超生理劑量的血雌激素水平［9］、狼瘡抗凝物陽性［8］、抗磷脂抗體綜合征［11］這些也都是OHSS繼發血栓的高危因素，同時也是OHSS不良妊娠結局的因素之一。如果患者存在遺傳性易栓癥，孕期不明原因的習慣性流產、死胎、死產、胎盤早剝、子癇前期等的發生率大大升高，因此在ART啟動前應進行相關檢測［1］。Rogolino等［12］研究發現，血清中TAT、D－dimer濃度顯著升高的OHSS患者較其他OHSS患者妊娠結局差。

5.不育病因對妊娠結局的影響：有研究發現，卵巢的儲備能力決定了OHSS的發病風險，一般由于男方因素、輸卵管阻塞因素行IVF的患者更易發生卵巢過度刺激，而由于排卵障礙、卵巢功能下降、卵巢早衰行IVF的患者OHSS發生率較低，多囊卵巢綜合征患者或多囊卵巢患者的OHSS發生率亦較高。普遍認為多囊卵巢的多發小卵泡代表了卵巢的儲備能力，當藥物刺激卵巢后，多發卵泡同時生長，分泌大量血管活性因子導致OHSS的發生。因此當卵巢儲備能力正常或較高時，由于其對藥物的敏感性相對較高，OHSS的發病風險會相應增高［13］。IVF能解決因機械因素導致的不育，但無法徹底改變因排卵因素所致的不育，因此臨床上OHSS的發生往往反映了患者較高的卵巢儲備能力，同時也預示了較好的妊娠結局，臨床表現為較高的臨床妊娠率和活產率；而流產率及圍產期并發癥的高發生率則可能與前述的體內不穩定的血流動力學、較高的血清雌激素水平、炎性因子的大量釋放、血栓前狀態等有關。

二、OHSS妊娠結局的研究現狀

1.關于臨床妊娠率、流產率和活產率：最早有文獻研究資料觀察發現，OHSS患者的臨床妊娠率、流產率均顯著高于非OHSS患者，比如Abramov等［3］1998年發現OHSS患者的臨床妊娠率、流產率、多胎妊娠率均顯著高于同時期其他多個國家多家生殖中心的IVF患者。Raziel等［14］2002年報道OHSS患者臨床妊娠率、流產率顯著高于非OHSS患者（分別為58%vs.23%、22%vs.15%）。由于Abramov等［3］的研究中，OHSS患者明顯增高的多胎妊娠率以及不夠理想的對照組選擇，導致研究所得結論“OHSS患者流產率升高”的可信性下降。流產率的升高即意味著活產率的下降，之后相繼有學者開展了進一步的研究，2010年Luke等［13］基于全美生殖協會臨床結局報告系統的資料數據庫統計分析了1 523例中度OHSS、655例重度OHSS以及212 041例非OHSS患者資料，發現中重度OHSS患者較非OHSS患者的臨床妊娠率和活產率顯著升高。盡管如此，該研究同時發現，OHSS患者較非OHSS患者的不良妊娠結局（死產、早產夭折、低出生體重夭折）發生率顯著升高，提示OHSS患者的圍產期并發癥發生率可能高于非OHSS患者。

2.關于圍產期并發癥：盡管OHSS患者較非OHSS患者流產率是否升高，尚無明確結論，但不少研究發現OHSS患者的圍產期并發癥如PIH、妊娠期糖尿病（GDM）、早產、低出生體重兒、胎死宮內等發生率高于非OHSS患者。前述Abramov等［3］研究發現，OHSS妊娠患者的圍產期并發癥包括早產、單胎早產、早產胎膜早破、單胎／雙胎低出生體重兒、PIH、GDM、胎盤早剝等的發生率較其他IVF患者均顯著增高。而 Wiser等［15］2005年比較了165例OHSS患者（101例單胎、64例雙胎）和156例對照組患者（85例單胎、71例雙胎）的圍產期并發癥（GDM、PIH）發生情況，發現兩組無顯著性差異。Courbiere等［7］2011年對40例OHSS妊娠患者與嚴格匹配的80例非OHSS妊娠患者比較，兩組流產率無顯著性差異（17.5%vs.16.0%），同時發現，OHSS患者較非OHSS患者的PIH和早產發生率顯著增高。

由于各醫療中心患者的臨床特點、病情程度、不育病因、藥物刺激卵巢方案、著床胚胎數、多胎妊娠率等因素差異，對結果做出準確判斷相對困難［7］，得出的結論往往不盡一致，如重度患者比例高、多胎妊娠率高可能會導致流產率、圍產期并發癥發生率升高等。且現有文獻研究結果價值有限，嚴格設計的大樣本病例對照研究較少，尤其是缺乏最新的前瞻性研究，鮮有研究致力于不同藥物刺激卵巢方案發生OHSS對妊娠結局影響的比較。因此，OHSS本身是否會導致既定的妊娠不良結局，仍然難以得出明確答案。但有研究明確報道，妊娠會加重OHSS患者的病情，尤其是多胎妊娠，OHSS患者較高的著床胚胎數有可能在黃體期及妊娠早期導致流產率增高，較高的多胎妊娠率有可能使圍產期并發癥如早產、胎膜早破、胎死宮內、低體重出生兒等發生率增高［13］。

三、OHSS不同的預防方案與妊娠結局的關系

預防OHSS發生的方法，主要分為3個方面：抑制VEGF作用，取消或減少HCG的使用，用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH－a）替代HCG；取消移植周期，避免內源性HCG加劇OHSS病情，可將胚胎進行凍存后擇期移植；抑制炎癥反應，如使用多巴胺激動劑、類固醇類激素、靜脈內免疫球蛋白等。

1.取消或減少HCG注射，尋找HCG的替代藥物：已有研究證實抗VEGF抗體能夠成功降低OHSS患者的腹水量［16］。HCG是VEGF強有力的促釋放因子，通過逐漸降低HCG劑量可以抑制VEGF的產生和作用。有研究表明，將HCG促排卵的劑量降至3 300或2 500U，并不影響IVF結果，所獲成熟卵子數、受精率、臨床妊娠率均無明顯影響，且無中重度 OHSS發生［17－18］。Radesic等［19］對OHSS高危人群應用GnRH－a促排卵后，自取卵日開始低劑量給予 HCG（1 500U）行黃體支持治療，成功避免了中重度OHSS的發生，而且獲得了不錯的妊娠率。在促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH－ant）方案中，使用 GnRH－a取代 HCG促排卵，能獲得良好的妊娠結局，且中重度OHSS的發生率明顯降低［19－22］。GnRH－ant方案與 GnRH－a長方案比較，GnRH－ant起效迅速，刺激持續時間短，無低雌激素效應，且有研究報道二者妊娠率和活產率均無顯著性差異，GnRH－ant組OHSS的發生率明顯降低［23］，故 GnRH－ant方案有逐漸取代 Gn－RH－a方案的趨勢［2］。但使用 GnRH－a替代 HCG僅能用于GnRH－ant方案中。替代方案的應用，關鍵問題是黃體功能的支持，否則會由于黃體功能缺陷而大大降低妊娠率，升高流產率［24］。

2.適時取消移植周期：如不能尋找到最佳黃體支持方案進行黃體功能補救，也可采取冷凍胚胎移植［25］。隨著玻璃化冷凍復蘇技術的發展，解凍胚胎移植和新鮮胚胎移植之間的妊娠率差異大大縮小，玻璃化冷凍胚胎有望成為預防OHSS發生的常規方案［25］。兩項大型的RCT研究報道，玻璃化冷凍卵細胞復蘇后移植與新鮮胚胎移植比較，妊娠率無顯著性差異［26－27］。Herrero等［28］的一項觀察性研究證實，GnRH－a促排卵后玻璃化冷凍卵細胞，不僅降低了OHSS的風險，且相比于滑行法（coasting），妊娠率明顯增高。有研究認為采用GnRH－ant方案行垂體降調節，使用GnRH－a行促排卵，玻璃化冷凍胚胎或卵細胞后，在自然周期或人工周期準備內膜后行解凍胚胎移植，有望將OHSS的發病率降為零［25］。

3.抑制炎性反應：卡麥角林通過作用于多巴胺受體－2（DR2）拮抗 VEGF作用，能有效預防 OHSS的發生［29］。亦有研究證實卡麥角林作用于體外培養的顆粒細胞，抑制顆粒細胞產生VEGF［6］。Tang等［30］對卡麥角林預防OHSS發生的安全性和有效性進行了系統綜述，發現卡麥角林能夠顯著降低中度OHSS的發生率，但對重度OHSS的發生無明顯影響，臨床妊娠率、流產率以及其他不良妊娠事件均無顯著性差異。有學者認為，卡麥角林對OHSS的預防作用不僅僅緣于其對VEGF的抑制作用，也因為其已被證實的抗炎作用。目前已公認卡麥角林具備調節免疫和炎癥反應的作用，能抑制炎性因子釋放，從而抑制OHSS引發的全身反應。類固醇類激素和靜脈內免疫球蛋白抑制OHSS的發生也是基于其抗炎癥作用。前文所述的諸多與OHSS的發生相關的細胞因子、生長因子等均可以被抗炎物質所抑制［6］。

如果證實OHSS會對妊娠造成既定的不良影響，可能對現今廣為接受的控制性促排卵方案產生一定沖擊，藥物刺激卵巢方案將趨于保守而不再繼續傾向最大化方案［5］。調整后的藥物刺激卵巢方案是否能夠平衡妊娠率、流產率和嚴重并發癥三者之間的關系，在保證臨床妊娠率的前提下，進一步降低流產率，同時避免OHSS嚴重并發癥的發生，需要大樣本的前瞻性隨機對照試驗進行研究。近年來，各生殖中心致力于研究OHSS零發生同時不影響妊娠結局的藥物刺激卵巢方案，目前已取得了初步成果。目前比較公認采用GnRH－ant方案行垂體降調節，使用GnRH－a行促排卵，進行玻璃化冷凍胚胎或卵細胞，在自然周期或人工周期準備內膜后行解凍胚胎移植的方法，具有不錯的應用前景。

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