薄膜包衣技術在中藥緩控釋制劑中的應用概況

張姚飛，楊正兵，龍 永，譚安軍

（重慶市永川區中醫院，重慶402160）

1 薄膜包衣技術

利用多種化學穩定性強的惰性高分子化合物的物理性質差異及其分子排列和結構特點，在不改變化學性質的前提下，活化這類分子的特定基團，激活表面活性，改變原來單個物質的分子排列，形成新的成膜混合物，這種混合物稱為薄膜包衣粉。薄膜包衣技術就是將薄膜包衣粉中加入溶媒，形成分散均勻的混合物，經噴膜包衣，形成數微米厚的塑性薄膜，將其包裹于加工物上的工藝過程。其工作原理是藥片在包衣機中運轉時，將包衣溶液或混懸液極細小的液滴噴射到片心的外表，通過接觸、鋪展及液滴間的相互結合，在片心表面形成一層衣膜，在這一過程中溶劑及片心之間發生兩種作用，即溶劑對片心的滲透作用和溶劑的揮發作用。當溶劑的蒸發量恒定，且與溶劑噴入量相等時，包衣的過程達到平衡［1］。

傳統的口服包衣片劑大部分是糖衣片，其主要輔料成分是滑石粉，使用滑石粉的糖衣片重量增大50%～100%。20世紀50年代美國生產出第一個薄膜包衣片。目前，國外生產的西藥95%以上都采用薄膜包衣技術。相對于糖衣片，薄膜包衣片的優點是：①包衣時間短，一般僅需2～3h，包糖衣則一般需10～16h；②包同樣的素片，糖衣片要比薄膜衣片重10倍以上；③衣片堅固，不易開裂；④衣層較薄，不遮蓋片心刻字；⑤可以通過調整包衣粉配方，減少包衣對產品崩解度、溶出度的影響；⑥表面平整光潔，外形美觀；⑦可以使用乙醇等非水溶劑。此外，對服藥有特殊要求的藥物，包薄膜衣后可減少藥物對身體的損害，如非甾體抗炎藥、磷酸氫鹽、四環素、鐵鹽、緩釋鉀、奎尼丁等藥物卡在食道中分解會引起食道炎，薄膜包衣減少了片劑卡于食道的幾率，而且薄膜包衣不會在食道分解，避免形成黏膜潰瘍，有助于預防食道炎。20世紀90年代中期，國內薄膜包衣技術得以廣泛推廣，特別是在中成藥片劑生產方面的應用，大大提升了我國中成藥制劑工業生產水平和中成藥片劑質量。近年我國出現許多薄膜包衣粉生產企業，能生產各種類型的薄膜包衣粉，行業的研發和生產技術與國際先進水平的差距逐漸縮小，國產產品已完全能取代進口產品，而且我國生產的薄膜包衣粉已大量供應出口［2-4］。

2 中藥緩控釋制劑的劑型

微囊化技術：藥物通過微囊化制成含藥微粒或納米粒，除了可達到緩釋的目的外，還具有靶向作用，因而被廣泛應用于抗腫瘤制劑中。

片劑：根據緩釋機理的不同，可以分為膜緩控釋片、口腔片、包衣片、滲透泵片、骨架片、胃內滯留片、生物黏附片等等。

緩釋膠囊：是中藥緩釋制劑常選用的劑型，緩釋作用源于膠囊劑的內容物。

近年來，緩控釋制劑有了很大的發展，臨床上常用的有緩控釋片、膠囊、膜、微囊、微丸、乳劑等。故采用薄膜包衣技術的中藥緩控釋制劑中主要應用于片劑（特別是包衣片）、微丸以及由微丸裝的膠囊等。

3 薄膜包衣在中藥緩控釋微丸的應用

微丸［5］作為藥物的一種多劑量劑型（multi-unit dosage forms），在緩、控釋制劑中的應用備受矚目。作為劑量分散型制劑，與單劑量相比，具有許多優點。首先，微丸受食物輸送節律的影響很小，藥物吸收均勻而有規則，可以提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，提高生物利用度。其次，緩釋微丸使藥物在體內的滯留時間延長，血藥濃度波動減小，不良反應發生率降低。再次，由于緩釋或控釋微丸的釋藥行為是組成一個劑量的各個小丸釋藥行為的總和，因此釋藥規律的重現性、一致性更佳。最后，微丸可改善藥物的穩定性，如防止多種藥物間的配伍禁忌，減緩藥物的降解速度等。

宋洪濤等［6］分別采用以HPMC，Eudragit L-30D-55，Eudragit L100/S100為包衣材料制備pH依賴型梯度釋藥微丸，以冰片和人參總皂苷為檢測指標，考察麝香保心pH依賴型梯度釋藥微丸的體外釋放度。結果在模擬人體胃腸道pH變化條件下進行釋放度實驗中，冰片和人參總皂苷釋放度的f2值為79.6。證明了脂溶性成分冰片和水溶性成分人參總皂苷在緩釋的同時基本上達到了同步釋放。

時軍等［7］采用GPCG-1型流化床包衣設備和乙基纖維素水分散體對苦參總堿液投入包衣。結果發現包衣微丸外觀光潔，成膜均勻，體外釋放符合零級動力學方程。

現階段薄膜包衣用于中藥微丸或顆粒，主要在提高藥物的抗氧、抗濕性，增加藥物穩定性等方面。孫敏等［8］采用正交試驗設計，篩選出黃藤素微丸的最佳制備工藝，即蒸餾水用量215g/1000粒、滾圓速度32Hz、微晶纖維素用量33%，成功地制備了黃藤素微丸。結果包衣增重4%，黃藤素微丸經薄膜包衣后，增強了微丸的抗濕性。

黃慶德等［9］為解決克癃膠囊吸濕問題時，以克癃膠囊中藥顆粒吸濕率為指標，對影響克癃膠囊中藥顆粒薄膜包衣的因素進行考察。結果以歐巴代（AMB型）為包衣材料，進液速度45～50mL/min，噴霧壓力0.3MPa，蒸汽壓力0.5MPa，物料溫度55℃～50℃，進風溫度78℃～68℃，出風溫度40℃～35℃為包衣條件所制得的克癃膠囊對防吸濕有較好效果。

4 薄膜包衣在中藥緩控釋膠囊的應用

中藥緩控釋膠囊主要是將中藥緩控釋微丸裝入膠囊制得。潘琦等［10］制備左金緩釋膠囊時根據左金丸處方，將黃連和吳茱萸提取物制成素丸后，用5%乙基纖維素包衣液進行包衣，得左金緩釋微丸，填充入硬膠囊內得緩釋膠囊。結果緩釋膠囊體外緩釋特征明顯平穩，持續釋藥達12h以上，達到了預期的緩釋效果。

方芳等［11］用乙基纖維素等輔料包衣材料，以PEG1000為致孔劑，經薄膜包衣制備毛冬青緩釋微丸膠囊，并以體外釋放度試驗來評價。結果實驗表明體外釋藥符合Higuchi方程，Q=18.415t+29.649（r=0.9874）。毛冬青緩釋微丸具有較好的釋藥性能，為一種較理想的口服緩釋劑型。

5 薄膜包衣在中藥緩控釋片劑的應用

片劑通過薄膜包衣技術制備成緩控釋制劑，其主要原理為通過包衣控制藥物的擴散釋放。包衣材料有醋酸纖維素、聚丙烯酸酯、EC、PVA等：隨著包衣技術的發展。水分散體型包衣材料和品種不斷增多，如聚丙烯樹脂水分散體、EC水分散體、醋酸纖維素膠乳等，作為阻滯劑而延長水溶性藥物的溶解一釋放過程。將片劑用包衣阻滯材料包衣，是一種常用的制備緩釋制劑的一種方法。在包衣時，還可一部分包衣，一部分不包衣或包厚度不等的衣層，不包衣部分起速釋作用，包衣部分起緩釋作用［2］。

周松等［12］采用骨架片和膜包衣法，選用HPMC、EC、PEG6000）、EudragitRS PO、EudragitL100-55和鄰苯二甲酸二丁酯作為包衣液，制備鹽酸偽麻黃堿緩釋片。結果通過體外釋放度的測定發現在不同的輔料以及包衣液的條件下，鹽酸偽麻黃堿片體外都具有緩釋作用。

劉欣等［13］利用丙烯酸樹脂水分散體包衣技術制備pH敏感-時間控釋型鹽酸小檗堿結腸定位包衣片，采用滾轉包衣機多層薄膜包衣技術，以羥丙甲纖維素HPMC作為隔離層，pH敏感型丙烯酸樹脂EudragitL30D-55與Eudragit S100混合包衣液作為腸溶層，滲透型丙烯酸樹脂Eudragit RL30D和Eudragit RS30D混合液作為緩釋層，以檸檬酸三乙酯作為增塑劑，滑石粉作為抗粘劑。通過正交實驗進行處方優化，研究包衣片在模擬人體胃腸道環境中的釋藥速率。結果篩選出的最佳包衣處方為隔離層增重1.2%、腸溶層組成Eudragit L30D-55、S100（1∶5），包衣增重4%，緩釋層組成（1∶1），包衣增重2%。包衣片在0.1moL/L鹽酸溶液中2h無藥物釋放，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中3h藥物釋放低于10%，在pH7.8的磷酸鹽緩沖液中呈緩慢釋放，12h內藥物釋放量在70%左右，累積釋藥百分率高于標示量的80%。說明水分散體包衣技術制備結腸定位包衣片工藝合理可行。

6 中藥緩控釋制劑常用的薄膜包衣材料

常用的薄膜包衣材料有纖維素類（如Pharmacoat、Opadry、Aquacoat均為含纖維素的包衣劑）、聚乙二醇（PEG）、聚維酮（PVP）、丙烯酸樹脂。增塑劑有丙二醇、甘油、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等，增塑劑應與薄膜衣料有相容性，不易揮發并且不向片心滲透。溶劑有水、乙醇、甲醇、氯仿等，但有機溶劑多有生理作用和易燃性且回收麻煩，故實際操作中常用水作為成膜材料的溶劑。附加成分有滑石粉、硬脂酸鎂、色素等［14］。

目前國內常用的薄膜包衣劑是上海卡樂康包衣技術有限公司生產的歐巴代（Opadry），是屬于含羥丙甲纖維素（HPMC）的包衣制品。歐巴代由聚合物、增塑劑、著色劑幾部分組成，有胃溶、腸溶、中藥防潮及最后拋光等多種類型。根據所需顏色和功能通過電腦設計，配液、操作簡單，用普通包衣鍋或高效包衣鍋即可進行，居于國際領先地位，代表了當今薄膜包衣行業的最高技術水平。國內品牌如天津思露森醫藥材料科技有限公司生產的Slus薄膜包衣劑，溫州市小倫包衣材料公司生產的藥用包衣薄膜預混輔料均具備操作方便、快速成漿等優點。

羧丙基甲基纖維素（HPMC）為常用于緩釋骨架材料以及薄膜包衣。趙瑞芝等［15］將大黃粗粉的95%乙醇提取物，以HPMC4000和HPMC10000為阻滯劑制成控釋片，以大黃游離蒽醌為指標成分測定其體外溶出速度。結果表明，該制劑可達到美國藥典對緩釋制劑體外溶出速度的要求。另外小金丹漂浮緩釋制劑也是以HPMC為骨架的緩釋膠囊［16］。

乙基纖維素（EC）是一種無毒、無藥理活性、理想的不溶性載體材料。EC既適用于水溶性藥物，又適用于水不溶性藥物［17］。在緩釋包衣材料中，因具有良好的成膜性和疏水性而成為最常用的輔料之一。EC在不同制劑中具有不同的溶解性，與其他輔料以一定比例混合而產生不同釋藥速率，使藥物形成穩定而有效的緩釋體系，保證藥物較長時間保持有效的血藥濃度，從而保證了藥物的療效。如葛根素緩釋膠囊、復方右旋麻黃堿控釋片均應用了乙基纖維素。其具有較高的化學穩定性，亦適用于多種藥物的微囊化，使其具有緩釋作用。朱海云等［18］以土貝母皂苷為囊心，EC為囊材采用相分離凝聚法制得微囊，用作血管栓塞劑，具有良好的血管栓塞作用和緩釋特性。EC亦較多地用于片劑、丸劑等的緩釋包衣，由于其單獨包衣時形成的衣膜性能較差，常與一些水溶性的成膜材料如MC、HPC、HPMC等混合應用，以獲得適宜釋藥性能的包衣膜。

丙烯酸樹脂（acrylic acid resin）是類白色或白色的粉末或條狀物［19］。由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯，以一定比例聚合而成的一類高分子化合物，具有安全、穩定、惰性以及無刺激等優點。它是制劑中廣泛應用的高分子材料，為USP/NF收載的品種，中國藥典2010版二部也收載。丙烯酸樹脂可分為甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物兩大類。國外產品總稱為Eudragit（優特奇），有粉末、顆粒、水分散體和有機溶液4種形態，型號有Eudragit E、L、S、RL、RS、NE，以及Eastacryl，Kollicoat等。其中Eudragit RS、RL（滲透型樹脂）和Eudragit NE（胃崩型樹脂）因含有季銨基和酯基，在酸性和堿性環境中均不發生解離，故衣膜在水中不溶，但能溶脹形成孔道，水可以滲透進入，從而使藥物緩慢釋放。在包衣液中加入水溶性輔料如HPMC、聚烯吡酮（PVP）等可以調節藥物的釋放速度。

7 討 論

應用薄膜包衣技術已在西藥制劑中已取得了顯著成就，尤其是口服的緩、控釋制劑。中藥制劑特別是中藥復方制劑，由于其提取物多為膏狀物或無定形粉末，理化性質不穩定，這給緩、控釋制劑輔料的選擇、處方設計及成型工藝增加了難度。另外，中藥復方制劑有效成分的作用機制與作用靶點尚未清楚，難以獲取緩、控釋制劑設計所需的藥動學參數，不能很好地從理論上指導中藥緩、控釋制劑的設計，同時也難以建立質量監控的指標和方法。中藥緩、控釋制劑作為一種新制劑，有很好的開發前景，相信薄膜包衣技術、制劑設備以及新型優質的薄膜包衣材料的發展，中藥緩、控釋制劑的研究會在理論與技術方面取得突破。

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