急性高原病個(gè)體易感性指標(biāo)的研究進(jìn)展

韓 松，張曉波，董冰媛

急性高原病（acute plateau sickness，APS）是指由平原急進(jìn)至高原，在急性低氧暴露的最初24 h內(nèi)便可能出現(xiàn)的一系列非特異性的綜合征。APS嚴(yán)重威脅著進(jìn)駐高原部隊(duì)官兵的身體健康和生命安全，顯著降低部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力。探索能預(yù)測(cè)APS的易感指標(biāo)，做到以防為主、減少發(fā)生，是高原醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

目前，對(duì)急性高原病易感者的篩查研究主要包括三個(gè)方面：一是從高原的各種生理指標(biāo)的變化中篩選某些敏感或有代表性的指標(biāo)：如心、肺功能等，但如何對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行量化評(píng)分是亟待解決的問(wèn)題。二是心理學(xué)指標(biāo)：如不良情緒測(cè)評(píng)、心理健康狀況評(píng)估等，研究APS患者的心理學(xué)特征與發(fā)病的關(guān)系，為高原心理衛(wèi)生保健工作提供依據(jù)。三是從生物學(xué)和基因水平上對(duì)APS進(jìn)行預(yù)測(cè)：這方面的研究尚不深入，但這是高原病易感人群篩查研究非常重要的發(fā)展方向。現(xiàn)簡(jiǎn)要綜述如下。

1 生理指標(biāo)

1．1 身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI） BMI是用體重公斤數(shù)除以身高米數(shù)平方得出的數(shù)字，是與體內(nèi)脂肪總量密切相關(guān)的指標(biāo)，考慮了體重和身高兩個(gè)因素，是一個(gè)中立而可靠的指標(biāo)。BMI簡(jiǎn)單、實(shí)用、可反映全身性超重和肥胖，主要用于統(tǒng)計(jì)用途，是世界公認(rèn)的一種評(píng)定肥胖程度的分級(jí)方法，世界衛(wèi)生組織也用BMI對(duì)肥胖或超重進(jìn)行定義。肥胖可導(dǎo)致機(jī)體一系列病理生理紊亂，與肥胖相關(guān)的呼吸功能異常使肥胖者急進(jìn)高原的危險(xiǎn)性增加。王巖飛等［1］的研究表明BMI可以成為急性高原腦水腫和急性輕型高原病的獨(dú)立發(fā)病因素。魏春梅等［2］對(duì)赴玉樹(shù)參與震后救災(zāi)和建設(shè)工作人員的研究發(fā)現(xiàn)急進(jìn)高原后肥胖者與非肥胖者急性高原病評(píng)分有顯著差異，并把BMI指數(shù)＞28作為預(yù)測(cè)急性高原病發(fā)病的生物學(xué)指標(biāo)。

1．2 肺功能 為探討肺功能對(duì)急性高原反應(yīng)易感者的預(yù)測(cè)價(jià)值，周其全等［3］隨機(jī)選擇內(nèi)地籍入藏新兵113人，進(jìn)藏前（海拔300 m）進(jìn)行肺功能檢測(cè)，然后空運(yùn)進(jìn)入高原地區(qū)（海拔3658 m）；入藏后第2天和第3天進(jìn)行急性高原反應(yīng)癥狀學(xué)評(píng)分，將兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)分析。APS患者的用力肺活量（FVC）、最大呼氣流量（PEF）和 1 s 用力呼氣容積（FEV1．0）顯著低于無(wú)反應(yīng)者，APS與受試者FVC、FEV1、PEF等指標(biāo)顯著相關(guān)，認(rèn)定平原肺功能測(cè)定有益于APS易感者的篩選。

1．3 心電圖ST段 心肌氧供減少和氧耗增加的矛盾直接影響機(jī)體在高原低氧環(huán)境下的適應(yīng)能力和勞動(dòng)作業(yè)能力。機(jī)體進(jìn)入低氧環(huán)境后，一方面動(dòng)脈血氧分壓降低，三磷酸腺苷（ATP）生成減少；另一方面低氧刺激交感神經(jīng)興奮，循環(huán)系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)，心肌能量需求增加。缺氧時(shí)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的代償作用有一定限度，如果平原條件下心電圖即出現(xiàn)ST段降低，高海拔條件的心功能的適應(yīng)性必然降低。魏春梅等［2］的測(cè)試結(jié)果也證明心電圖出現(xiàn)ST段壓低的現(xiàn)象可以作為預(yù)測(cè)急性高原病的生物學(xué)指標(biāo)。

1．4 血氧飽和度 1998年，Roach等［4］提出用血氧飽和度（SaO2）作為預(yù)測(cè)指標(biāo)。SaO2是血液中被氧結(jié)合的氧合血紅蛋白的容量占全部可結(jié)合的血紅蛋白容量的百分比，即血液中血氧的濃度，是呼吸循環(huán)系統(tǒng)的重要生理參數(shù)，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血氧飽和度可以對(duì)肺的氧合和血紅蛋白攜氧能力進(jìn)行估計(jì)。人的血氧飽和度隨著海拔高度升高而降低，但是變化幅度存在明顯的個(gè)體差異。

鄭雙錦等［5］隨機(jī)選擇127名海拔3600 m處經(jīng)高原習(xí)服訓(xùn)練1個(gè)月后急進(jìn)至4400 m高原的健康青年男性作為觀察組，隨機(jī)選擇171名平原健康青年男性作為對(duì)照組，測(cè)量心率、血壓和血氧飽和度。觀察組急進(jìn)高原后心率、收縮壓和舒張壓顯著高于平原對(duì)照組，SaO2顯著低于平原對(duì)照組，患病小組的SaO2顯著低于未患病小組。魏春梅等通過(guò)對(duì)1200名玉樹(shù)抗震與建設(shè)人員的測(cè)試，經(jīng)相關(guān)性分析和logistic回歸分析后，將SaO2降低25%作為發(fā)生APS的生物學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

游海燕等［6］采用計(jì)算機(jī)檢索 Medline、PubMed、Springer、Elsevier、LWW等全文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集國(guó)外2000—2010年公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于人群APS與SaO2關(guān)系的文獻(xiàn)，采用Rev Man5．0軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，SaO2是反映缺氧程度的重要指標(biāo)，通過(guò)檢測(cè)尤其是連續(xù)檢測(cè)個(gè)體在3000 m以上高原地區(qū)采用無(wú)創(chuàng)方法測(cè)SaO2的變化，可以了解低氧應(yīng)激條件下機(jī)體出現(xiàn)氧合功能障礙的程度，可操作性好，能夠作為預(yù)測(cè)可能發(fā)生APS的簡(jiǎn)便而特異的指標(biāo)。

2 心理健康狀況評(píng)估

2．1 艾森克個(gè)性理論與艾森克個(gè)性問(wèn)卷 較多文獻(xiàn)證明，APS是一種與不良情緒有關(guān)的疾病，情緒因素在其發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。情緒障礙作為發(fā)作的誘因，發(fā)作又有可能引起患者的情緒障礙，二者互為因果，形成一個(gè)惡性反饋環(huán)，嚴(yán)重影響APS患者的身心健康。

張西洲等［7］在平原對(duì)某部47名士兵進(jìn)行了艾森克個(gè)性問(wèn)卷測(cè)驗(yàn)，并跟隨部隊(duì)進(jìn)入海拔5200 m高原卡隨訪。調(diào)查的結(jié)果是：在情緒性量表（N量表）分值的比較上，重癥高原反應(yīng)組高于輕癥高原反應(yīng)組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為個(gè)性心理特征對(duì)APS易感人群的預(yù)測(cè)有重要意義。

2．2 癥狀自評(píng)量表（SCL－90）、焦慮自評(píng)量表（SAS）和抑郁自評(píng)量表（SDS） 牟信兵等［8］應(yīng)用 SCL－90、SAS、SDS 量表對(duì)APS患者的心理狀況進(jìn)行了測(cè)評(píng)，并與同海拔高度的高原健康人進(jìn)行對(duì)比，APS患者心理健康狀況明顯低于正常對(duì)照組，從另外一個(gè)角度提示APS發(fā)病與心理因素差異存在相關(guān)性。

3 生物學(xué)和遺傳學(xué)標(biāo)志物

隨著生物技術(shù)和遺傳學(xué)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者根據(jù)APS發(fā)病環(huán)節(jié)，研究了一些基因或其他生物標(biāo)志物與APS的關(guān)系，以期從生物學(xué)和遺傳學(xué)的角度預(yù)測(cè)預(yù)防APS。

3．1 低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia－inducible factor，HIF） 人體缺氧時(shí)，細(xì)胞在分子水平上通過(guò)增加一些基因產(chǎn)物的表達(dá)來(lái)適應(yīng)惡劣的環(huán)境［9］。1994年Semenza等發(fā)現(xiàn)了一個(gè)介導(dǎo)細(xì)胞低氧反應(yīng)的核轉(zhuǎn)錄因子——低氧誘導(dǎo)因子HIF－1，該因子在哺乳動(dòng)物的組織細(xì)胞中廣泛表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體和細(xì)胞適應(yīng)低氧條件。HIF－1被認(rèn)為是缺氧基因表達(dá)調(diào)控中最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一，調(diào)控多種基因的低氧誘導(dǎo)表達(dá)［10］。在缺氧情況下，HIF－1通過(guò)與靶基因的特異性結(jié)合，在輔助因子的協(xié)助下啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HIF－1靶基因有上百種。促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）是最早被發(fā)現(xiàn)的 HIF－1的靶基因，由腎皮質(zhì)的成纖維細(xì)胞生成，血氧的反饋機(jī)制決定其調(diào)節(jié)作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是HIF－1的另一個(gè)靶基因，是一種有效的血管形成和血管通透性誘導(dǎo)因子，特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生，具有維持血管正常狀態(tài)和完整性、增加通透性、促進(jìn)血管生成的作用。內(nèi)皮型氧化亞氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是血管釋放氧化亞氮的限速酶，是調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)及其活性的因子之一，在缺氧情況下，釋放氧化亞氮對(duì)于血流和血壓的改變起著重要作用，如擴(kuò)張血管、促進(jìn)新生血管形成等。

3．2 熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs） HSPs 是細(xì)胞在應(yīng)激原特別是環(huán)境高溫誘導(dǎo)下所生成的一組蛋白質(zhì)。根據(jù)分子量大小，通常包括HSP110、HSP90、HSP70等不同家族，可為高溫以及其他損傷因素，如缺血、寒冷、創(chuàng)傷、缺氧等所誘導(dǎo)。人體HSP70家族由于在應(yīng)激反應(yīng)中的敏感性以及在臨床實(shí)踐中的各種作用而成為研究的熱點(diǎn)，其生成量與細(xì)胞低氧的耐受力成正比，可保護(hù)腦、肺臟等重要器官免受應(yīng)激損傷［11］。HSP70 家族包括 3 個(gè)主要基因： HSP 70－1，HSP 70－2 和 HSP 70－h(huán)om。 李芳澤等［12］對(duì)急進(jìn)高原的 229 名男性戰(zhàn)士進(jìn)行了對(duì)照研究，應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)－限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（PCR—RFLP）方法分析了戰(zhàn)士 HSP7O－1、HSP70－2的基因多態(tài)性，結(jié)果表明HSP 70－h(huán)omA／B基因型的個(gè)體對(duì)高原病具有耐受性，攜帶HSP70－2B／B基因型的機(jī)體應(yīng)激能力較弱，易發(fā)生急性高原反應(yīng)。

隨著基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)的技術(shù)發(fā)展，個(gè)體易感性指標(biāo)的研究日趨深入。但是目前尚未找到急性高原反應(yīng)、高原肺水腫、高原腦水腫等高原病的特異性生物標(biāo)志；對(duì)個(gè)體基因組測(cè)序的成本也比較高，對(duì)基因組數(shù)據(jù)挖掘不夠深入。高原軍事醫(yī)學(xué)研究依托于生物技術(shù)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和臨床醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，加之受客觀條件制約，高原病的有效預(yù)測(cè)、篩查與預(yù)防和治療目前還有很大的研究空間。

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