Chemerin與胰島素抵抗的關(guān)系

第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院內(nèi)分泌科（西安710038） 王 婷 綜述 焦 凱 審校

眾所周知，儲備能量是脂肪組織很重要的功能，但隨著研究的深入人們發(fā)現(xiàn)脂肪組織中尤其是白色脂肪組織還是一個非常活躍的內(nèi)分泌器官，很多脂肪因子都由其分泌［1］，如白細(xì)胞介素-6、瘦素、腫瘤壞死因子α等。體內(nèi)糖脂代謝的平衡、胰島素的作用、脂肪細(xì)胞的分化、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、免疫、繁殖以及心血管功能均可能與脂肪因子相關(guān)［2～6］。近年來的研究顯示：胰島素抵抗與脂肪組織內(nèi)分泌功能的異常密切相關(guān)。在2007年［7］Bozaoglu等人發(fā)現(xiàn)了Chemerin，證實了它可作用于脂肪細(xì)胞分化和代謝，以及參與胰島素抵抗（IR）和代謝綜合征相關(guān)的疾病的發(fā)生發(fā)展，表明其具有脂肪因子的作用。現(xiàn)就Chemerin是否與糖脂代謝以及IR有關(guān)進(jìn)行綜述，旨在未來能夠為胰島素抵抗相關(guān)的疾病加以防治。

1 Chemerin簡介

最初在一名腎衰竭患者的血液濾過液中首次發(fā)現(xiàn)了Chemerin這一趨化因子。Bozaoglu等［7］首次用信號序列捕獲技術(shù)確定該因子為脂肪因子。Samson等［8］在人體中發(fā)現(xiàn)該受體是也是一種G蛋白偶聯(lián)受體，可作為趨化因子發(fā)揮抗原呈遞作用，這一功能與神經(jīng)肽有著同源性，稱其為ChemR23。其實Chemerin的受體是先于其本身被發(fā)現(xiàn)的，最早有研究表明［9］：它在人體中廣泛存在于肝、脾等臟器的G蛋白偶聯(lián)受體中，被命名為趨化因子受體1（CMKLRL）。趨化因子受體1在大鼠和小鼠中分別被稱為CMKLR3和DEZ。隨后，Nagpal等［10］在銀屑病患者皮膚中發(fā)現(xiàn)了一種基因-TIG2，其表達(dá)是可被誘導(dǎo)的。隨后Franssen等［11］又將TIG2從卵巢癌患者的炎性腹水中分離出來，證明其是Chem R23的內(nèi)源性配體，隨即用Chemerin命名。更有顯著事實表明，Goralski等［12］通過實時定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）分析證實該脂肪因子在許多組織都有表達(dá)，如肝臟、脾臟、卵巢以及腎臟中，但其分布和表達(dá)量存在差異。不過在白色脂肪組織中Chemerin及其受體的mRNA都有高水平的表達(dá)，這一研究包括了人類和小鼠，也這是除過肝臟和腎臟外二者惟一同時高表達(dá)的組織。

2 Chemerin構(gòu)成

現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)Chemerin共有3種受體：CMKLR1（Chemerin樣受體1）、CCRL2（肥大細(xì)胞表面趨化因子受體2）以及GPRI（為GPcRs的家族成員）。它發(fā)揮生物學(xué)功能是由旁分泌或者自分泌作用于其受體1的方式參與，比如參加炎癥的反應(yīng)以及糖脂代謝的調(diào)節(jié)等。但是它與受體的結(jié)合也有可能不產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)，但卻有加強CMKLR1的作用，比如CCRL2。目前推測該作用的發(fā)揮可能是通過募集Chemerin后增加它在局部組織中的濃度而產(chǎn)生的［13］。人體許多組織中都參與表達(dá)CMKLR1的表達(dá)，如白色脂肪組織、腎上腺、胰、肝、腎等。其中表達(dá)水平最高的組織為白色脂肪，中度表達(dá)于棕色脂肪和肺，而在腎、心、卵巢中其表達(dá)量很低。但是其受體CMKLR1在白色脂肪中、巨噬細(xì)胞中以及未成熟的樹突狀細(xì)胞的表達(dá)水平最高，由此可見，白色脂肪是惟一一個同時高表達(dá)Chemerin及其受體的組織。Hanniman等［14］發(fā)現(xiàn)在某些病理或應(yīng)激情況下血中的Chemerin濃度會上升。起初，對Chemerin的研究僅僅認(rèn)為其是一種趨化因子，在趨化巨噬細(xì)胞和未成熟的樹突細(xì)胞方面有介導(dǎo)炎癥的作用［15，16］。但隨后研究表明它除了扮演炎癥因子角色外，還能促進(jìn)外周組織對葡萄糖進(jìn)行轉(zhuǎn)運和攝取［17］，作為一種新的脂肪因子而發(fā)揮作用，并推測其在代謝綜合征中也發(fā)揮一定作用［18］。

人類Chemerin基因編碼是一個含有163個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，為Prochemerin即無活性前體分泌蛋白，相對分子質(zhì)量為18kD，編碼基因全長3289bp，位于染色體7p36．1，由5個內(nèi)含子和6個外顯子組成，mRNA長度為734bp。其序列經(jīng)過蛋白酶水解后羧基端則轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂?6kD的相對分子量的有活性的Chemerin出現(xiàn)在血清體液中［19，20］。

3 Chemerin與IR和糖脂代謝

Chemerin在調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞代謝、合成、分化方面都有作為脂肪因子的作用，所以也常將其與IR聯(lián)系起來。迄今為止的研究顯示：IR的產(chǎn)生機制：氧化應(yīng)激所致細(xì)胞內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)通路障礙，胰島素受體和胰島素底物受體（IRS）絲氨酸／蘇氨酸磷酸化水平升高以及酪氨酸磷酸化水平下降，削弱胰島素生理作用導(dǎo)致IR產(chǎn)生；環(huán)境因素、遺傳、飲食習(xí)慣、肥胖、妊娠、吸煙等誘發(fā)；IκB-α／β激酶（IKKα／β）介導(dǎo)的核因子-κB（NF-Κb）非依賴機制以及多重功能蛋白β-arrestin 2的調(diào)控等［21］；脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素、IL-6、以及Chemerin等表達(dá)的異常導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的損傷，引起或加重IR。總之，IR的發(fā)生發(fā)展是多因素共同作用、相互聯(lián)系的復(fù)雜機制，從胰島素的合成、分泌、受體的表達(dá)到它在體內(nèi)發(fā)揮一系列的生物學(xué)效應(yīng)的這一過程中，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都有可能導(dǎo)致IR的發(fā)生。

首先Chemerin及其受體在mRNA水平在3T3-L1細(xì)胞的誘導(dǎo)分化過程中顯著增加。Takahashi等［22］發(fā)現(xiàn)從細(xì)胞分化期間到完全分化成熟的這一過程中該脂肪因子的水平呈上升趨勢，這發(fā)生在3T3-L1和人前脂肪細(xì)胞分化至成熟脂肪細(xì)胞的過程中。而且在完全分化成熟后CMKLR1基因表達(dá)更是顯著上升。Takahashi在體外培養(yǎng)的3T3-L1細(xì)胞中，用100ng／ml的重組人Chemerin對其進(jìn)行孵育，發(fā)現(xiàn)Chemerin能夠促進(jìn)在胰島素刺激下的3T3-L1細(xì)胞對葡萄糖的攝取，并且可以強化IRS-1酪氨酸磷酸化作用，可見Chemerin在脂肪細(xì)胞中能夠激活某些氧化應(yīng)激和胰島素信號通路，并且調(diào)節(jié)脂肪組織對胰島素的敏感性以致加強其對葡萄糖的攝取而改善IR，提示其具有調(diào)節(jié)胰島素敏感性的作用。

在3T3-L1細(xì)胞誘導(dǎo)的前三天也就是分化早期，應(yīng)用基因技術(shù)靜默Chemerin或ChemR23基因，發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞的分化可被顯著抑制；而在分化成熟的3T3-L1細(xì)胞中，用基因靜默技術(shù)更可顯著降低基礎(chǔ)脂解水平；用重組鼠Chemerin（濃度為0．1nmol／L）干預(yù)分化在體外培養(yǎng)的3T3-L1細(xì)胞（體外培養(yǎng)10～15d），則發(fā)現(xiàn)它可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂解作用。上述研究也都表明它具有促脂解作用。它還可通過細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和增加胞內(nèi)鈣離子濃度直接激活敏感酯酶的激酶1／2的磷酸化水平而作用于CMKLR1，從而促進(jìn)成熟脂肪細(xì)胞的脂解作用。當(dāng)脂解作用加強時，游離FFA大量釋放，則導(dǎo)致原有的IR更加嚴(yán)重。而IR又是T2DM、肥胖以及代謝綜合征等多種代謝性疾病的共同病理基礎(chǔ)。其中肥胖尤其是向心性肥胖與IR關(guān)系更為密切。肥胖是一種慢性低水平的炎癥狀態(tài)，其病理變化與脂肪細(xì)胞的大小和數(shù)量直接相關(guān)，腹圍增大的肥胖者體內(nèi)的Chemerin含量相應(yīng)增多，其失衡的表達(dá)會導(dǎo)致脂肪的代謝和分化異常，從而影響肥胖的病理變化。目前，Chemerin水平的升高與IR發(fā)生的因果關(guān)系仍然尚未定論。IR是多囊卵巢綜合征的重要特征，所以Kralisch等［23］在研究IR與多囊卵巢綜合征的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)Chemerin水平在多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)的含量遠(yuǎn)高于對照組。該研究還發(fā)現(xiàn)向體外培養(yǎng)的多囊卵巢綜合癥患者的脂肪細(xì)胞中分別注入二甲雙胍和外源性胰島素后，發(fā)現(xiàn)其在二甲雙胍組的含量顯著下降，而在高胰島素組中其水平又成顯著上升趨勢。就目前來說二甲雙胍是世界公認(rèn)的改善和治療IR的一線用藥，所以該實驗有力的證明了血清Chemerin的改變對于IR有著臨床學(xué)意義，更證明了Chemerin與IR有著密不可分的聯(lián)系。也有研究表明：肥胖患者胰島素水平的高表達(dá)與Chemerin密切相關(guān)，因發(fā)現(xiàn)在肥胖患者體內(nèi)有Chemerin水平與胰島素分泌量呈正相關(guān)關(guān)系，這也提示肥胖患者體內(nèi)增高的Chemerin可能是胰島素抵抗加重的代償性反應(yīng)。

4 Chemerin在骨骼肌細(xì)胞與IR中的作用

然而不同于3T3-L1細(xì)胞的是，Sell等［24］又在骨骼肌的研究中得到了截然相反的結(jié)果。該研究證實Chemerin可以誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)生IR。Sell等在體外培養(yǎng)的骨骼肌中給予一定濃度的Chemerin后發(fā)現(xiàn)，在胰島素刺激下的糖原合成激酶3（GSK3）α／β的磷酸化水平和蛋白激酶（AKT）水平都與Chemerin呈劑量依賴性下降，該結(jié)果表明：Chemerin可增加AKT上游的IRS-1絲氨酸磷酸化水平（IRS-1絲氨酸位點是多種激酶發(fā)揮作用的靶點，它與下調(diào)胰島素作用有關(guān)），導(dǎo)致負(fù)性調(diào)節(jié)骨骼肌對胰島素的敏感性從而減少胰島素刺激下的葡萄糖攝取量；Issa等［25］研究示：糖尿病或者肥胖小鼠的血清中Chemerin水平顯著上升，若給予外源性胰島素刺激，其糖耐量異常則更進(jìn)一步加重，外周組織對葡萄糖的攝取也進(jìn)一步下降。由此可見雖然在3T3-L1細(xì)胞中Chemerin能夠加強對葡萄糖的攝取，但是在骨骼肌中卻得到相反的結(jié)果，分析原因可能與之前提到的Chemerin同時參與胰島素作用的靶組織對胰島素的敏感性的負(fù)性調(diào)節(jié)有關(guān)［26］。

Tanbe等［27］研究發(fā)現(xiàn)Chemerin在人原代骨骼肌細(xì)胞中雖不表達(dá)，但它的受體CMKLR1卻可呈現(xiàn)較高程度的表達(dá)。檢測Chemerin在分化成熟前的骨骼肌細(xì)胞中的含量發(fā)現(xiàn)其比分化成熟后含量高60%左右。將含有Chemerin的培養(yǎng)液孵化分化的骨骼肌細(xì)胞過夜，經(jīng)胰島素處理后，檢測胰島素信號通路蛋白磷酸化情況和葡萄糖的攝取量發(fā)現(xiàn)：在實驗組中表達(dá)量不變的有糖原合酶激酶-3α和蛋白激酶B；但Chemerin卻可使GSK313Ser9、GSK3o～Ser21、AktSer473的磷酸化呈劑量依賴性明顯減少；而IRS-1絲氨酸磷酸化明顯增加。已知胰島IRS-1酪氨酸磷酸化可被IRS-1的絲氨酸／蘇氨酸磷酸化抑制，固磷酸肌醇3激酶／蛋白激酶B的磷酸化激活受阻，從而使胰島素信號通路受到影響。上述研究顯示：Chemerin在骨骼肌細(xì)胞中可使胰島素刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運能力的下降，產(chǎn)生胰島素抵抗。

5 結(jié)語

Chemerin作為一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，可通過多種機制和途徑參與IR的發(fā)生發(fā)展，也可通過旁分泌抑或自分泌的方式參與糖脂代謝，比如脂肪分解的增加、胰島素傳遞信號的增強、脂肪細(xì)胞分化的促進(jìn)，這些均提示可能在IR或者糖尿病的病理生理機制中，這一新的脂肪因子在很大程度上發(fā)揮著重要作用。雖然很多研究結(jié)果顯示它作為一種脂肪因子與胰島素抵抗之間存有關(guān)系，但這其中的機制以及是直接還是間接相關(guān)還有待深入研究，力求為胰島素抵抗的治療提供新靶點和途徑。

［1］ Pouloss P，Hausman DB ，Hausman GJ，etal．The development and endocrine functions of adipose tissue［J］．Mol Cell Endocrinol，2010，323（1）：20-34．

［2］ Conde J，Scotece M，Gomez R，etal．Adipokines：biofactors from white adipose tissue．A complex among inflammation，metabolism，and immunity［J］．Bio Faetom，2011 ，37（6）：413-420．

［3］ Pardo M，Roca-Rivada A，Seoane LM，etal．Contribution of adipose tissue secretome analysis to obesity research［J］．Endocrine，2012，41（3 ）：374-383．

［4］ 王 馳，李 強．視黃醇結(jié)合蛋白4與妊娠糖尿病相關(guān)性的研究進(jìn)展［J］．醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報 ，2012，25（8）：868-871．

［5］ 楊瑞雪，馬向華，沈 捷．脂聯(lián)素和過氧化物酶體增殖物激活受體mRNA的表達(dá)與代謝綜合征 ［J］．醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報 ，201l，2 4（6）：578-581．

［6］ Castan-Laurell I，Dray C，Attane C，etal．Apelin ，diabetes，and obesity［J］．Endocrine，2011，40（1）：1-9．

［7］ Bozaoglu K，Bohon K，MeMillan J，etal．Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome［J］．Endocrinology，2007，148（10）：4687-4694．

［8］ 楊 晶，張盈妍，都 健．脂肪因子Chemerin與胰島素抵抗及心血管疾病的關(guān)聯(lián)［J］．國際心血管病雜志，2012，39（1）：1673-6583．

［9］ 張燕華，曾龍驛．一種新的脂肪因子-Chemerin［J］．國際內(nèi)科學(xué)雜志，2009，36（4）：202-205．

［10］ Nagpal S，Patel S，Jacobe H，etal．Tazarotene-induced gene 2 （TIG2），a novel retinoid-responsive gene in skin［J］．J Invest Dermatol，2005，109（1）：91-95．

［11］ Wittamer V，F(xiàn)ranssen JD，Vulcano M，etal．Specific recruitment of antigen-presenting cells by chemerin，a novel processed ligand from human inflammatory fluids［J］．J Exp Med，2003，198（7）：977-985．

［12］Goralski KB，Mc-Carthy TC，Hanniman EA，etal．Chemerin，a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism［J］．Biol Chem，2007，282（38）：28175-28188．

［13］ Zabel BA，Nakae S，Zuniga L，etal．Mass cell-expressed orphan receptor CCRL2binds chemerin and is required for optimal induction of IgE-mediated passive culaneous anaphylaxis［J］．Exp Med，2008，205（10）：2207-2220．

［14］ Goralski KB，Mc-Carthy TC，Hanniman EA，etal．Chemerin，anovel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism［J］．J Biol Chem，2007，282（38）：28175-28188．

［15］ Lehrke M ，Beeker A，Greif M ，etal．Chemerin is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis［J］．Eur J Endocrinol，2009，16l（2）：339-344．

［16］ Berg V，Sveinbj6rnsson B，Bendiksen S，etal．Human articular chondrocytes express Chem R23and chemerin；Chem R23promotes inflammatory signalling upon binding the ligand chemerin（21～157）［J］．Arthritis Res Ther，2010，12（6）：228-230．

［17］ Takahashi M，Takahashi Y，Takahashi K，etal．Chemerin enhances insulin signaling and potentiates insulin-stimulated glucose uptake in 3T3～LI adipoeytes［J］．FEBS Lett，2008，582（5）：573-578．

［18］ Bozaoglu K，Segal D，Shields KA，etal．Chemerin is associated with metabolic syndrome phenotypes in a Mexican-American population［J］．J Clin Endocrinol Metab，2009，94（8）：3085-3088．

［19］ Wittamer V，Bondue B，Guillabert A，etal．Neutrophilmediated maturation of chemerin：a link between innate and adaptive immunity［J］．J Immunol，2010，175（1）：487-493．

［20］ Zabelb A，Aliens J，Kulig P，etal．Chemefin activation by serine proteases of the coagulation，fibrinolytic，and inflammalory cascades［J］．J Biol Chem，2005，280（41）：34661-34666．

［21］ 裴 鋼．13-arrestin 2在Ⅱ型糖尿病致病機理中的作用［J］．中國基礎(chǔ)科學(xué)，2010，12（1）：19-21．

［22］ Takahashi M，Takshashi Y，Takahashi K，etal，Chemerin enhances insulin signaling and potentiates insulin-stimulated glucose uptake in 3T3～L1adipocytes［J］．FEBS Lett，2012，582（5）：573-578．

［23］ Kralisch S，Weise S，Sommer G，etal．Interleukin-1beta induces the novel adipokine chemetin in adipocytes in vitro［J］．Regul Pept，2009，154（1～3）：102-106．

［24］ Sell H，Laurenciliene J，Taube A，etal．Chemerin is a novel adipocyte-derived factor inducing insulin resistance in primary human skeletal muscle cells［J］．Diabetes，2009，58（12）：2731-2740．

［25］ Ernst MC，Issa M，Goralsk KB，etal．Chemerin exacerbat es glucose intolerance in mouse models of obesity and diabetes［J］．Endocrinology，2010，151（5）：1998-2007．

［26］ 馬敬弟，盧 姍，馬向華，等．脂肪因子與肥胖的關(guān)系［J］．南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，32（12）：1743-1746．

［27］ Sell H，Lanreneikiene J，Tanbe A，etal．Chemerin is a novel adi-pocyte-derived factor inducing insulin resistance in primary human skeletal muscle cells［J］．Diabetes，2009，58（4）：2731-2740．