進展期胃癌綜合治療分析

中國人民解放軍總醫院（100853）李濤 梁美霞 馮道夫 李婷 陳凜

胃癌是嚴重威脅我國人民身體健康的惡性腫瘤性疾病，高發病率和高死亡率是本病的主要特點。根治性、規范化外科手術已經達到前所未有的高度，但仍無法顯著提高胃癌患者5年生存率。近年來，新輔助化療、靶向治療等新型治療方法為改善患者預后帶來了希望，但依然面臨著化療藥物敏感性差、特異性不高的問題。如何實現個體化綜合治療將是胃癌患者未來臨床診治面臨的重要課題。本文將就胃癌發病特點、診治現狀和發展趨勢等綜合治療進行綜述。

1 胃癌的流行病學

胃癌是當今世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率居惡性腫瘤第二位[1]。據統計，我國每年新發胃癌患者病例約38萬，占世界胃癌新發病例40%；死亡病例16萬，居我國癌癥死亡第一位。從病變部位觀察，我國胃癌仍然主要集中于胃竇癌和胃體癌，胃食管結合部癌呈現逐漸增多的趨勢。從發病年齡分析，具有年輕化趨勢，年輕人胃癌發病率逐漸上升。從性別進行區別，男性患者多于女性，年輕患者中女性患者居多。我國胃癌患者現狀呈現“三高三低”的特點，即發病率、轉移率、死亡率高；早診率、根治性切除率、5年生存率低。

2 我國胃癌患者診治特點

2.1 早期胃癌診斷率 胃癌由于早期癥狀不典型，早期診斷比較困難。我國有超過90%的患者在就診時已處于進展期，早期胃癌患者不足10%。胃癌診斷依賴于胃鏡檢查，但由于多種原因，胃鏡檢查并沒有作為常規檢查項目，以致于許多患者未能及早發現。

2.2 我國進展期胃癌患者的預后差 與日本相比，我國胃癌患者預后較差。主要原因在于日本胃癌患者就診時腫瘤分期較早，II期和IIIa期患者占大多數，而我國胃癌患者就診時分期較晚，II期到IV期患者占胃癌總數70%～80%。2009年日本資料顯示胃癌切除率為91.9%，5年生存率超過50%，而我國胃癌總體生存率約30%，顯示出兩國胃癌患者預后的差異。

2.3 D2手術是進展期胃癌標準術式 胃癌根治性切除是指徹底切除原發病灶、所屬區域淋巴結及侵犯組織，做到無癌殘留。對于部分早期胃癌（Ia）可以進行內鏡下黏膜內癌切除。但對于Ib以上的胃癌則需要進行外科手術。2010年Lancet雜志發表了著名的荷蘭Dutch實驗結果證實進展期胃癌行D2淋巴結清掃相比較D1手術后能夠降低局部復發率，顯著降低由胃癌本身引起的死亡率。長期以來，東西方學者對于D1、D2手術更好的爭論將結束，并達成統一意見，D2手術是進展期胃癌的標準術式[2]。D2手術要求足夠的切緣（我國要求切緣至少＞5cm）和標準的淋巴結清掃（日本標準），清掃數目不得少于15個。

2.4 輔助化療仍然是我國胃癌患者術后的主要治療方法 自1968年以來，有超過30余項隨機對照研究及10個以上Meta分析進展期胃癌患者術后究竟是否需要行輔助化療，至今未能行形成術后輔助治療標準方案，且仍存較多爭議。隨著新型化療藥物的不斷出現，許多II期臨床研究顯示對于腫瘤分期T2以上的胃癌患者行術后輔助化療能夠提高患者生存時間。最著名的是《新英格蘭雜志》報道了日本ACT-GC研究結果顯示，胃癌患者術后行S-1輔助化療顯著提高了3年生存率，降低復發率[3]。基于多個RCT研究結果和Meta分析結果，目前正逐步趨向共識的是對于進展期胃癌患者根治切除術后行輔助化療是有益的，能夠提高5年生存率[4]。但是不能否認的是術后輔助化療效果受到腫瘤分期、根治程度、化療方案及用藥時間等影響。因此，術后輔助化療僅作為胃癌綜合治療的一個輔助手段。

3 新型胃癌治療模式探索

靶點：Ⅰ～Ⅱ期患者。藥物：EGFR，吉非替尼（酪氨酸激酶抑制劑），Erlotinib（Tatceva），西妥昔單抗（C225）；VEGF，貝伐單抗，恩度[5]。

進展期胃癌目前仍然無法治愈，近十年的化療進步提高了臨床療效，改善了生活質量。進展期胃癌治療目前沒有金標準，但已達成諸多共識。近十年Ⅱ～Ⅲ期Trial已明確了紫杉醇在進展期胃癌治療中的地位。卡培他濱、奧沙利鉑可替代5-Fu、順鉑并降低了毒副作用。S1、伊立替康治療進展期胃癌有待更多臨床資料證實。分子靶向治療已經啟動，值得關注。但由于進展期胃癌的預后與患者狀況、病理類型、分期、腫瘤本身的生物學行為等多因素有關，進展期胃癌應制定合理的綜合治療方案，可以最大限度地改善患者的預后，延長患者的生存期。而尋找出最合理的、規范化的胃癌治療方案，則需要更多的臨床研究，取得循證醫學證據。目前，可以肯定的是通過臨床綜合性治療，可以延長患者的生存期及改善患者生存質量[6]。

3.1 胃癌的靶向治療 除了對化療藥物相關因子表達水平的檢測外，靶向治療也是胃癌個體化治療未來發展的新趨勢。

靶向藥物是通過特異性阻斷腫瘤細胞或相關細胞的信號轉導來調控腫瘤細胞基因表達，從而產生抑制或殺死腫瘤細胞的作用。近年來，隨著分子生物學技術和腫瘤基礎研究領域的發展，靶向藥物已經廣泛應用于乳腺癌、結直腸癌、肺癌等領域，取得了非常好的治療效果。其中，以曲妥珠單抗為代表的靶向藥物已經逐步應用于胃癌患者治療，值得深入研究。

曲妥珠單抗（赫賽汀）主要作用于腫瘤細胞HER-2受體，在HER-2陽性乳腺癌輔助治療中取得了很好的臨床數據，已經成為乳腺癌治療的主要藥物。ToGA研究結果顯示曲妥珠單抗聯合化療能夠顯著延長HER-2陽性晚期胃癌患者中位生存期至13.8個月。對于HER-2過度表達（IHC3+或IHC2+/FISH+）晚期胃癌患者中位生存期至16.0個月。此研究結果對于靶向藥物治療胃癌具有重要臨床意義。

2012年ESMO會議上一項日本多中心、大規模研究，在1153例接受手術切除任何分期的胃癌患者中，HER2陽性181例，陽性率15.7%。隨訪62個月，研究結論證實HER2是已切除胃癌患者不良預后的獨立因素，預示如果對于已切除胃癌患者采用曲妥珠單抗干預，OS可能會更好。值得注意的是，國際胃癌專家正在進行曲妥珠單抗在胃癌圍手術期治療的II期臨床研究（德國HerFLOT；西班牙 Herceptin+XELOX）。鑒于我國胃癌高發，且生物學行為與西方國家有很大的區別，針對我國HER-2陽性胃癌患者應用曲妥珠單抗聯合化療新輔助治療的臨床研究將具有前瞻性，同時對于提高治療效果將具有重要意義。

3.2 胃癌新的輔助化療（術前化療） 胃癌與其他惡性腫瘤相比較具有生物學類型多、惡性程度高、早期診斷率低、根治程度差等特點。許多文獻表明新輔助化療可以提高進展期胃癌的手術切除率并改善預后[7][8]。其主要作用在于：殺滅癌細胞，縮小腫瘤，增加手術切除的機會；殺滅手術區域內的亞臨床轉移灶，預防腫瘤播散；獲得腫瘤的體內藥敏資料，為術后選擇化療方案提供依據等。

臨床實踐證明，單純強調外科手術的根治性和規范化已經無法進一步提高胃癌患者生存率。局部或遠處復發是胃癌治療失敗和導致患者死亡的主要原因。因此，對局部病灶和全身系統性的治療尤為重要，故目前多主張采用綜合治療模式，積極探索其他治療方法成為當務之急。基于術前化療理論學基礎，設想如果能夠術前應用化療藥物使腫瘤縮小，減輕瘤體對于周圍臟器的侵犯，就能夠提高R0切除率和D2根治率，理論上將能夠進一步提高生存率。自上世紀90年代，隨著新型化療藥物的不斷出現和新方案的組合[9]，胃癌新輔助化療相關研究得到越來越多的學者關注[10]。文獻報道，胃癌術前化療有效性最高可達50%～70%。胃癌新輔助化療中第 1 項獲得陽性結果的是2006年英國學者Cunningham在《新英格蘭雜志》發表著名的MAGIC研究，可稱為本領域里程碑，其試驗組術前和術后各3周期ECF方案化療，對照組為單純手術組，研究對象為胃癌和胃與食管交界部癌患者。試驗組中 86%的患者完成了新輔助化療，耐受良好；92%的患者接受了手術，其中 69%的患者獲得了根治性切除，單純手術組的切除率為66%。以測量病理標本中腫瘤大小為判定依據，試驗組療效顯著優于單純手術組，隨機分到化療組的患者總生存率顯著高于單純手術組[11]（36%∶23%，P＝0.009）。由于此項臨床研究的結果證實了新輔助化療的確切療效，故被NCCN胃癌指南列為I類證據[12]。胃癌新輔助化療領域的第2項大型多中心隨機對照試驗是法國的FFCD 9703研究，224例患者被隨機分為試驗組（術前化療應用5-Fu+順鉑，2～3周期）和對照組（單純手術）；如果術前化療有效，則推薦術后繼續該方案化療。結果顯示，試驗組和對照組的根治性切除率分別為84%和73%，5年無病生存率分別為34%和19%，總生存率分別38%和24%，P＝0.03，差異均有統計學意義[13]。

目前，有多項胃癌新輔助化療的Ⅲ期臨床隨機對照試驗仍在進行中，包括瑞士的SAAK研究、荷蘭的CRITICS研究、英國的MAGIC-研究以及日本的JCOG0501研究，這些研究均選用了術后輔助化療作為對照，其結果有望為胃癌新輔助化療的臨床應用提供更為確切的依據。

3.3 胃癌治療藥物敏感性的預測 胃癌化療實施過程中，除了術前分期，還有一個重要的問題就是療效評價和化療敏感性的預測。隨著胃癌新輔助化療受到越來越多的重視，如何預測胃癌化療敏感性的問題日漸突出。在臨床工作中發現部分患者經化療后仍然出現腫瘤進展，原因在于腫瘤細胞對化療藥物不敏感[14][15]。目前化療方案的有效率多在50%左右，約有1/2的患者對初次化療方案并不敏感（原發耐藥），也有一部分會出現繼發耐藥。如何提高胃癌化療療效，減少無效化療是臨床迫切需要解決的難題。通過藥物基因組學對患者的基因進行檢測，進而發現對特定藥物具有敏感性或扺抗性的患者人群的一些疾病相關基因的單核苷酸多態性（SNP）差異，預測該化療藥物的療效，選擇合適的藥物進行化療，已成為提高療效、減少無效治療的合理選擇。

氟尿嘧啶聯合鉑類藥物化療方案已經成為胃癌綜合治療一個重要環節，是目前胃癌輔助化療的基礎性藥物。化療耐受或耐藥是導致胃癌化療失敗的主要原因，隨著對腫瘤藥物耐藥性研究的深入，相繼發現了許多和耐藥有關的因子，包括與5-FU類相關的TS、TP、DPD、OPRT和鉑類相關ERCC1等已知基因。如何篩查對氟尿嘧啶類和鉑類藥物敏感的胃癌患者將提高化療療效和預后的關鍵，也是目前胃癌治療領域研究的熱點問題。

總之，胃癌綜合治療仍然是醫生追求的治療策略，能夠明顯提高臨床治療效果并延長患者的生存時間，但能否實施及如何保證實施的效果是值得思考的問題。盡管迄今有關胃癌新輔助化療、靶向治療的前瞻性隨機對照臨床試驗報道有限，但新輔助化療對患者的益處是不容忽視的，因此這種模式已經逐漸被NCCN治療指南推薦在臨床中應用。而新型的化療及靶向藥物的出現、腹腔鏡和功能影像新型技術的應用及推廣、腫瘤分子生物學的研究進展等均會為胃癌綜合治療研究提供新的契機。以胃癌新輔助化療為例，繼續進行一些高質量的臨床研究、準確評估治療前風險、選擇最有可能從新輔助化療中獲益的患者以及在術前有限的時間內，應用現有高效低毒的新型藥物來進一步提高新輔助化療的療效，將是今后胃癌研究的主要方向。我國在此領域尚處于起步階段，充分利用病例資源優勢，開展規范的前瞻性隨機對照研究，借鑒基礎研究的成果，積極探索術前分期手段和分子水平預測，是改善胃癌療效的前提和保證。