藥品生產質量管理規范（2010年修訂）檢查指南

■文 叢駱駱 等

北京市食品藥品監督管理局

（接1月下）

為了防止藥品生產中不同品種、規格、批號之間發生混淆和差錯，更換品種、規格及批號前應徹底清理及檢查工作場所和生產設備。

清場分為大清場和小清場，更換生產品種或某一產品連續生產一定批次后應進行大清場，確保所有前一批次生產所用的物料、產品、文件、廢品等全部移出，設備房間按照清潔操作規程要求進行徹底清潔；同產品批間清場及生產完工當日的清場為小清，小清時應確保前一批次生產所用的物料、產品、文件、廢品等全部移出，設備廠房清除表面粉塵，確保目視清潔。應通過驗證確認可連續生產的最大批次數，并有適當方式進行記錄。（引自藥品GMP指南相關要求）

1.企業生產結束后應及時清場。

1.1 查看企業是否建立清場管理規程，規定清場方法，明確清場對象。是否明確小清場允許的連續生產最大批次數，查看相關的驗證文件。

1.2 清場操作是否及時記錄，有相關責任人檢查確認。

1.3 檢查現場清場是否徹底，有無遺留與下次生產無關的產品、物料、標志、容器具、文件、記錄等。

1.4 檢查有無清場合格允許生產的憑證（如清場合格證或清場日志），并有清場人員及檢查人簽名。

2.下次生產開始前應進行確認。

2.1 有無清場合格證明。

2.2 每個崗位每次生產前是否都進行檢查，檢查后填寫記錄是否齊全，并有檢查人簽名。

第一百九十五條 應當盡可能避免出現任何偏離工藝規程或操作規程的偏差。一旦出現偏差，應當按照偏差處理操作規程執行。

1.查看企業是否采取措施盡量避免出現上述偏差，包括操作人員的充分培訓、生產設施設備的確認和維護、生產環境的監控、生產過程中物料和產品的管理、工藝過程控制和記錄等。

2.查看偏差清單或該品種質量回顧，了解企業是否出現偏離工藝規程或操作規程的情況。

3.若出現偏差，比照偏差處理操作規程查看是否能按規定程序進行偏差調查、分析、及處理（如糾正預防措施）。

第一百九十六條 生產廠房應當僅限于經批準的人員出入。

1.企業是否有文件明確規定人員限制進入的要求及措施。

2.現場檢查限制進入的措施是否有效。

無菌藥品

應同時考慮是否滿足無菌制劑附錄第46條要求。

潔凈區內的人數應當嚴加控制，檢查和監督應當盡可能在無菌生產的潔凈區外進行。

第二節 防止生產過程中的污染和交叉污染

第一百九十七條 生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

（一）在分隔的區域內生產不同品種的藥品。

（二）采用階段性生產方式。

（三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區域應當有壓差控制。

（四）應當降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區導致污染的風險。

（五）在易產生交叉污染的生產區內，操作人員應當穿戴該區域專用的防護服。

（六）采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測。

（七）采用密閉系統生產。

（八）干燥設備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置。

（九）生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發霉器具；使用篩網時，應當有防止因篩網斷裂而造成污染的措施。

（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規定時間內完成。

（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應當規定貯存期和貯存條件。

污染防護一般應依據生產工藝流程的設計，從建筑布局、建筑材料、空調系統、設備選型、材料等方面進行控制，在生產過程中應通過對生產管理系統的各個關鍵要素如人員操作、物料流轉儲存管理、廠房和設備清潔操作控制、生產環境監控等方面進行控制，減少或避免污染、交叉污染、混淆和差錯的發生。

1.查看企業是否根據所生產產品的特性、生產工藝、生產組織方式（如生產設施設備專用或共用）等方面分析生產過程中可能導致污染或交叉污染的情形，并根據分析結果制定相應的防范措施。

2.查看企業是否針對已制定的防范措施建立具體的管理和操作規程，并進行必要的確認和驗證。

3.現場檢查企業是否按照所制定的規程要求采取措施，并考查措施的有效性。

無菌制劑

應同時考慮是否滿足無菌制劑附錄第46條、第48條、第51～57條、第70條第（四）款、第71條第（二）款、第72條第（一）款、第76～79條要求。

1.生產的每個階段（包括滅菌前的各階段）應當采取措施降低污染。

2.應當采取措施保證驗證不能對生產造成不良影響。

3.當無菌生產正在進行時，應當特別注意減少潔凈區內的各種活動。應當減少人員走動，避免劇烈活動散發過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環境的溫濕度應當保證操作人員的舒適性。

4.應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。

5.潔凈區內應當避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產的過程中，不得使用此類容器和物料。

6.應當采取各種措施減少最終產品的微粒污染。

7.最終清洗后包裝材料、容器和設備的處理應當避免被再次污染。

8.應當盡可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應當建立規定貯存條件下的間隔時間控制標準。

9.應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。

10.應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品，任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應當經過滅菌或除菌處理。

11.除已密封的產品外，被滅菌物品應當用合適的材料適當包扎，所用材料及包扎方式應當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均與滅菌介質充分接觸。

12.干熱滅菌時，滅菌柜腔室內的空氣應當循環并保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經過高效過濾器過濾，高效過濾器應當經過完整性測試。

13.小瓶壓塞后應當盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區或房間的，應當采取適當措施防止產品受到污染。

14.無菌藥品包裝容器的密封性應當經過驗證，避免產品遭受污染，熔封的產品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應當作100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。

15.在抽真空狀態下密封的產品包裝容器，應當在預先確定的適當時間后，檢查其真空度。

16.應當逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進行檢查，如采用燈檢法，應當在符合要求的條件下進行檢查，燈檢人員連續燈檢時間不宜過長，應當定期檢查燈檢人員的視力，如果采用其它檢查方法，該方法應當經過驗證，定期檢查設備的性能并記錄。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第30條、第33條要求。

1.病毒的去除或滅活。

1.1 應當按照經驗證的操作規程進行病毒去除和滅活。

1.2 應當采取必要的措施，防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區應當與其它操作區分開，并設獨立的空調凈化系統。

1.3 同一設備通常不得用于不同產品或同一產品不同階段的純化操作。如果使用同一設備，應當采取適當的清潔和消毒措施，防止病毒通過設備或環境由前次純化操作帶入后續純化操作。

2.污染的控制。

2.1 同一中間產品或原料藥的殘留物帶入后續數個批次中的，應當嚴格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，也不得對原料藥的雜質分布產生不利影響。

2.2 生產操作應當能夠防止中間產品或原料藥被其它物料污染。

2.3 原料藥精制后的操作，應當特別注意防止污染。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄項下第45～51條要求。

1.向發酵罐或其它容器中加料或從中取樣時，應當檢查并確保管路連接正確，并在嚴格控制的條件下進行，確保不發生污染和差錯。

2.應當對產品的離心或混合操作采取隔離措施，防止操作過程中產生的懸浮微粒導致的活性微生物擴散。

3.培養基宜在線滅菌。向發酵罐或反應罐中通氣以及添加培養基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過濾器宜在線滅菌。

4.應當采用經過驗證的工藝進行病毒去除或滅活處理，操作過程中應當采取措施防止已處理的產品被再次污染。

5.使用二類以上病原體進行生產時，對產生的污物和可疑污染物品應當在原位消毒，完全滅活后方可移出工作區。

6.不同產品的純化應當分別使用專用的層析分離柱。不同批次之間，應當對層析分離柱進行清潔或滅菌。不得將同一層析分離柱用于生產的不同階段。應當明確規定層析分離柱的合格標準、清潔或滅菌方法及使用壽命。層析分離柱的保存和再生應當經過驗證。

7.對用于實驗取樣、檢測或日常監測（如空氣采樣器）的用具和設備，應當制定嚴格的清潔和消毒操作規程，避免交叉污染。應當根據生產的風險程度對用具或設備進行評估，必要時做到專物專區專用。

中藥制劑

應同時考慮是否滿足“中藥制劑”附錄第29～32條的要求。

1.在生產過程中應當采取以下措施防止微生物污染。

1.1 處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥。

1.2 應當使用流動的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時在同一容器中洗滌。

2.毒性中藥材和中藥飲片的操作應當有防止污染和交叉污染的措施。

3.中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質量標準不得低于飲用水標準，無菌制劑的提取用水應當采用純化水。

4.中藥提取用溶劑需回收使用的，應當制定回收操作規程。回收后溶劑的再使用不得對產品造成交叉污染，不得對產品的質量和安全性有不利影響。

第一百九十八條 應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施，并評估其適用性和有效性。

1.詢問企業有無定期檢查和評估的計劃、措施，如通過自檢、再確認/驗證、產品年度回顧等。

2.查看企業是否有定期檢查和評估記錄，分析評估內容是否全面，評估結果是否應用。

3.通過查看現場或查閱產品質量回顧及環境監控等結果的趨勢分析數據，了解企業防止污染和交叉污染的措施是否有效。

第三節 生產操作

第一百九十九條 生產開始前應當進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產品、文件或與本批產品生產無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態。檢查結果應當有記錄。

生產操作前，還應當核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求。

結合藥品GMP規范第194條的檢查指導內容進行檢查。

1.現場檢查生產車間狀態，查看清場和清潔是否徹底，設備是否清潔，物料產品是否符合生產指令要求，狀態標識是否明確。

2.查看企業生產前現場檢查記錄，填寫記錄是否齊全，并有檢查人簽名。

無菌制劑

應同時考慮是否滿足“無菌制劑”附錄第49、59條要求。

1.無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區內消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量標準。

2.無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應當滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區，或以其它方式進入無菌生產區，但應當避免引入污染。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第34～44條要求。

1.生產和檢定用細胞需建立完善的細胞庫系統（原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫）。細胞庫系統的建立、維護和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。

2.生產和檢定用菌毒種應當建立完善的種子批系統（原始種子批、主代種子批和工作種子批）。菌毒種種子批系統的建立、維護、保存和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。

3.應當通過連續批次產品的一致性確認種子批、細胞庫的適用性。種子批和細胞庫建立、保存和使用的方式，應當能夠避免污染或變異的風險。

4.種子批或細胞庫和成品之間的傳代數目（倍增次數、傳代次數）應當與已批準注冊資料中的規定一致，不應隨生產規模變化而改變。

5.應當在適當受控環境下建立種子批和細胞庫，以保護種子批、細胞庫以及操作人員。在建立種子批和細胞庫的過程中，操作人員不得在同一區域同時處理不同活性或具有傳染性的物料（如病毒、細胞系或細胞株）。

6.在指定人員的監督下，經批準的人員才能進行種子批和細胞庫操作。未經批準不得接觸種子批和細胞庫。

7.種子批與細胞庫的來源、制備、貯存及其穩定性和復蘇情況應當有記錄。儲藏容器應當在適當溫度下保存，并有明確的標簽。冷藏庫的溫度應當有連續記錄，液氮貯存條件應當有適當的監測。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應記錄。庫存臺賬應當長期保存。

8.不同種子批或細胞庫的貯存方式應當能夠防止差錯、混淆或交叉污染。生產用種子批、細胞庫應當在規定的貯存條件下在不同地點分別保存，避免丟失。

9.在貯存期間，主代種子批和工作種子批儲存條件應當一致；主代細胞庫和工作細胞庫的儲存條件應當一致。一旦取出使用，不得再返回庫內貯存。

10.應當按照《中華人民共和國藥典》中的“生物制品分批規程”對生物制品分批并編制批號。

11.應當進行培養基適用性檢查試驗。培養基中不得添加未經批準的物質。

中藥制劑

應同時考慮是否滿足中藥制劑附錄第31、32條要求。

1.中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質量標準不得低于飲用水標準，無菌制劑的提取用水應當采用純化水。

2.中藥提取用溶劑需回收使用的，應當制定回收操作規程。回收后溶劑的再使用不得對產品造成交叉污染，不得對產品的質量和安全性有不利影響。

第二百條 應當進行中間控制和必要的環境監測，并予以記錄。

應結合藥品GMP規范第189條中的要求和檢查指導意見進行檢查。企業應根據生產工藝特點明確各工序必要的中間控制要求，明確必要的環境監測頻率、監測指標及限度要求，如：明確廠房溫濕度要求、壓差要求、塵埃粒子檢測、沉降菌浮游菌監測等指標。

1.查看企業是否制定中間產品控制和環境監測的標準及操作規程，對關鍵工序操作進行控制。

2.查看相關記錄文件，是否記錄中間控制及環境監測結果。

（未完待續）