抗抑郁藥物在治療腸易激綜合征中的應(yīng)用

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院（西安710061） 朱 梅 綜述 董 濤 王亞萍 審校

腸易激綜合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變和（或）大便性狀異常的功能性腸病，治療癥狀消失后停藥約有40%～50%復(fù)發(fā)［1］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給其精神和經(jīng)濟都帶來一定困擾和損失，同時帶來醫(yī)療資源的浪費。大量的流行病學(xué)資料顯示IBS是一種世界性常見病，普通人群患病率為6%～11%，占消化內(nèi)科門診量的16%～25%［2］。IBS發(fā)病機制可能與胃腸道動力異常、內(nèi)臟高敏感、精神心理因素、神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫功能紊亂、腸道感染及遺傳等因素有關(guān)。近年來隨著生物醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，IBS被認(rèn)為是一種具有特殊生理病理的心身疾病，精神心理因素在IBS的發(fā)生、發(fā)展的過程中占有重要地位，而結(jié)合抗抑郁治療在一定程度上可取得更好療效［3］。現(xiàn)就其應(yīng)用抗抑郁藥物治療作如下綜述。

1 抗抑郁藥物 抗抑郁癥藥物（Antidepressant drugs）通過不同途徑提高神經(jīng)元突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，達到治療情緒低落、抑郁消極的目的。目前臨床使用的抗抑郁藥物有三環(huán)類抗抑郁癥藥、NA攝取抑制藥、5－HT再攝取抑制藥及其它抗抑郁藥。

1．1 三 環(huán) 類 抗 抑 郁 癥 藥 （Tricyclic antidepressants，TCAs） 非選擇性單胺攝取抑制劑，藥物有丙咪嗪（Imipramine米帕明）、阿米替林（Amitriptyline，依維拉）、氯米帕明（Clomipramine）、多塞平（Doxepin）。

1．2 NA攝取抑制藥 選擇性抑制NA的再攝取，增加突觸間隙NA的濃度，尤其腦內(nèi)NA含量。主要藥物有地昔帕明（Desipramine去甲丙咪嗪）、馬普替林（Nortriptyline）等。

1．3 5－HT再攝取抑制藥 有抗抑郁和抗焦慮的雙重作用。藥物有氟西汀（Fluoxetine百憂解）、帕羅西汀（Paroxetine塞洛特）、舍曲林（Sertraline郁樂復(fù)）、西酞普蘭（Citalopram）。

1．4 其它抗抑郁藥

1．4．1 文拉法辛（Venlafaxine）：具有劑量依賴性單胺藥理學(xué)特征，低劑量可用于非典型抑郁。

1．4．2 度洛西汀（Duloxetine）：除適用于嚴(yán)重抑郁癥外，還能改善慢性疼痛。

1．4．3 噻奈普汀（Tianeptine）及植物貫葉連翹（即圣約翰草）提取物：5－HT再攝取促進劑，對軀體不適，特別是對于焦慮和心境紊亂有關(guān)的胃腸不適有明顯作用。

1．4．4 米安舍林（Mianserin）：四環(huán)類抗抑郁藥。

1．4．5 米氮平（Mirtazapine）：增加 NA釋放，間接提高5－HT的更新率。

2 抗抑郁藥物治療腸易激綜合征

2．1 IBS患者伴發(fā)的精神癥狀及抗抑郁藥物治療IBS的臨床研究 臨床上，IBS患者最常見的精神障礙是抑郁、其次為焦慮和軀體化障礙，Cho、Tosic－Golubovic及 Hillila等［4～6］經(jīng)過調(diào)查研究顯示IBS患者的焦慮、抑郁發(fā)生率高于健康人群的發(fā)生率，其中44%患者經(jīng)過精神心理科診斷為抑郁癥及焦慮癥、軀體化障礙［7］。在就診的精神分裂癥、重度抑郁癥、強迫癥和驚恐障礙患者中，IBS患病率分別為19%、29%、35%和46%［8］，高于普通人群。15%～20%患者經(jīng)常規(guī)治療（緩瀉劑、止瀉劑、高選擇鈣離子通道拮抗劑及解痙劑等）無效或效果欠佳與忽視精神心理因素有關(guān)［9］。頻繁就診的IBS患者由于認(rèn)知偏差產(chǎn)生更多的焦慮和抑郁情緒。Faresjo等［10］對347例腸易激綜合征患者進行多元回歸分析，發(fā)現(xiàn)焦慮與疾病的發(fā)生密切相關(guān)。Track等［11］應(yīng)用選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑治療IBS患者，發(fā)現(xiàn)患者腹脹、腹痛癥狀和焦慮、抑郁積分明顯改善。Gerson［12］發(fā)現(xiàn)慢性IBS患者聯(lián)合心理治療的療效要優(yōu)于單用藥物治療。一些研究［13，14］顯示聯(lián)合使用抗抑郁藥物治療IBS，治療效果較未使用抗抑郁藥物的對照組明顯好轉(zhuǎn)，兩者之間有顯著差異。Ford等［15］研究發(fā)現(xiàn)SSRIs抗抑郁藥物治療緩解IBS癥狀，不良事件的發(fā)生率與對照組相比無差別。

2．2 抗抑郁藥物治療腸易激綜合征的機制

2．2．1 抗抑郁藥物對IBS患者大腦皮質(zhì)的作用：結(jié)構(gòu)磁共振表明IBS患者島葉（IC）和前扣帶回（ACC）出現(xiàn)皮質(zhì)萎縮，下丘腦皮質(zhì)厚度增加，IBS患者疼痛持續(xù)時間與其前島葉的厚度呈正相關(guān)，疼痛的程度與其前背外側(cè)額葉的厚度呈負(fù)相關(guān)［16］。在功能磁共振（fMRI）的研究中發(fā)現(xiàn)，給予直腸擴張刺激后，IBS患者多個腦區(qū)較健康人有更明顯的激活，其中包括腦島、中扣帶回、額葉皮質(zhì)區(qū)等［17］。這些大腦皮質(zhì)區(qū)域的興奮性異常可能是IBS患者腹痛和焦慮、抑郁的原因之一，可能介導(dǎo)了腹痛和焦慮或抑郁情緒障礙之間的相互作用。發(fā)現(xiàn)抑郁癥合并驚恐障礙的患者使用度洛西汀（SNRIs）后，腦灰質(zhì)容量會加大，使用文拉法辛后海馬、基底節(jié)、丘腦、小腦的血流量下降。由此推測，IBS患者使用抗抑郁藥治療后，會出現(xiàn)腦容量和功能的改變，降低ACC、IC興奮性從而緩解腹痛癥狀［18］。Morgan等［19］對IBS患者使用阿米替林治療前后進行fMRI研究，初步證明了阿米替林能夠降低直腸刺激后全腦皮層的激活，特別是對前扣帶回和左后頂葉皮層的激活。

2．2．2 抗抑郁藥可以調(diào)節(jié)IBS患者的應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定HPA軸的作用：HPA軸分泌的應(yīng)激激素水平在IBS患者或應(yīng)激大鼠的血漿中均有明顯增高［20］。IBS患者面對事件的消極應(yīng)對方式也是導(dǎo)致癥狀發(fā)作和加重的一個原因。IBS患者在遭遇應(yīng)激性事件后，情緒刺激會對腸道蠕動功能產(chǎn)生影響，引起胃－結(jié)腸反射過度，胃排空改變、小腸收縮及傳輸增強［21］。Olden等［22］發(fā)現(xiàn)IBS患者聽到有悲傷色彩，憤怒的詞匯時，直腸壁的壓力比正常人群明顯增強。應(yīng)激的生理反應(yīng)中下丘腦、腦垂體和腎上腺系統(tǒng)（HPA軸）起著重要的調(diào)節(jié)作用。IBS患者處理應(yīng)激的中樞環(huán)路出現(xiàn)異常，HPA軸的穩(wěn)定性下降，腎上腺皮質(zhì)功能減退，對應(yīng)激的反應(yīng)升高。腸道疾病后遺留的“痕跡反應(yīng)”就與HPA軸不穩(wěn)定導(dǎo)致皮質(zhì)醇激素分泌不足，交感神經(jīng)的功能改變相關(guān)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）在其中扮演了很重要的角色。萬紅宇等的研究表明，在無應(yīng)激狀態(tài)下，腸易激綜合征患者的心率變異率HRV各項指標(biāo)與正常對照者相比無顯著差異；但經(jīng)軀體和心理應(yīng)激刺激后，患者與正常對照者之間多項心率變異率（HRV）指標(biāo)出現(xiàn)顯著差異。所以說應(yīng)激事件通過影響HPA軸功能常常誘發(fā)或加重IBS患者的癥狀。抗抑郁藥可以增加丘腦皮層厚度，提高HPA軸的穩(wěn)定性，減緩對應(yīng)激的反應(yīng)性。對抑郁癥的患者，西酞普蘭可以穩(wěn)定HPA軸，米氮平可以下調(diào)CRF，抑制促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)醇的釋放，在用藥1周后就可以出現(xiàn)HPA軸活性的下降。fMRI表明患者在使用CRF受體拮抗劑時，腦部血流信號會明顯下降。

2．2．3 抗抑郁藥物可通過調(diào)節(jié)內(nèi)臟高敏感性和止痛作用治療IBS：內(nèi)臟高敏感是IBS的重要致病機制之一。IBS患者內(nèi)臟初級傳入神經(jīng)致敏、脊髓后角神經(jīng)元的興奮性增加，中樞感覺異常，對疼痛的感覺通路存在異常，導(dǎo)致患者痛閾值降低，對內(nèi)臟疼痛的敏感性升高。抗抑郁藥物能夠改善患者對疼痛的感知，提高痛閾，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

2．2．4 5－HT可能是情緒障礙與IBS共同發(fā)病的基礎(chǔ)：5－羥色胺（5－h(huán)ydroxytryptamine，5－HT），又名血清素（Serotonin），作為自體活性物質(zhì)，約90%合成和分布于腸嗜鉻細胞，是參與調(diào)節(jié)胃腸道運動和分泌功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)。新生期母嬰分離引起大鼠5－HT系統(tǒng)在中樞改變，提示早期生活事件所致5－HT系統(tǒng)的異常可能在腸易激綜合征內(nèi)臟感覺過敏發(fā)生機制中起重要作用。一項薈萃分析顯示IBS－D，IBS－C患者腸黏膜中5－HT含量比正常人高，而IBS－D與IBS－C患者之間5－HT含量無明顯差異，5－HT在IBS－D和IBS－C的發(fā)病機制中可能起相同作用。多項研究發(fā)現(xiàn)，不同IBS亞型中5－羥色胺轉(zhuǎn)運體（Serotonin transporter，SERT）基因多態(tài)性表現(xiàn)存在差異。還發(fā)現(xiàn)腸易激綜合癥中SERT蛋白表達量較低的患者更易出現(xiàn)負(fù)面情緒（軀體化、焦慮、抑郁、敵對）。郭運行和劉伯里研究發(fā)現(xiàn)SERT結(jié)合位點在驚恐障礙、強迫癥、抑郁癥、老年癡呆癥、飲食紊亂等患者的腦內(nèi)某些部位（中腦、丘腦）均減少。大腦中5－HTT下調(diào)可以導(dǎo)致精神抑郁、強迫障礙、焦慮障礙、驚恐障礙等精神疾病。尸檢結(jié)果表明抑郁癥患者整個前額葉5－HTT結(jié)合力下降。大多數(shù)抗抑郁藥分子作用靶點是5－HTT。研究發(fā)現(xiàn)54%～100%的IBS患者表現(xiàn)精神心理異常，80%以上的癥狀加重與精神因素有關(guān)。腸道5－HTT的表達量會影響IBS患者的精神心理癥狀。抗抑郁藥物可增加突觸間5－HT含量改善患者的抑郁癥狀。

2．3 抗抑郁治療IBS的不同觀點：研究發(fā)現(xiàn)小劑量阿米替林治療IBS時，患者的焦慮和抑郁評分不隨腹痛的改善而改善，提示小劑量阿米替林對IBS的治療不依賴其抗抑郁作用，與其較強的抗膽堿作用相關(guān)。王偉岸等研究發(fā)現(xiàn)，小劑量抗抑郁藥治療后IBS患者以腹痛、排便習(xí)慣改變?yōu)橹鞯呐R床癥狀得到明顯改善，但患者的癥狀性焦慮積分在治療期間降低不明顯，而在治療后的隨訪期間隨著癥狀進一步改善顯著下降，提示IBS患者的心理障礙可能不是特質(zhì)性的，而是癥狀慢性遷延后的后果，小劑量抗抑郁藥通過非抗抑郁途經(jīng)治療IBS。Talley等發(fā)現(xiàn)三環(huán)類和SSRIs抗抑郁藥在整體癥狀緩解率方面與對照組相比沒有明顯的不同。有些人認(rèn)為心理社會因素并非IBS的組成部分，可能與腸功能障礙相互作用，影響患者對“就診”與“不就診”的“自我選擇”及疾病的轉(zhuǎn)歸。這些觀點都有待于通過進一步研究和臨床試驗來明確。

3 小 結(jié) 進一步明確IBS病理生理機制，通過分子細胞、基因水平的研究，為IBS的個體化和綜合化治療提供理論依據(jù)；隨著檢查手段的日益更新，繼續(xù)尋找證據(jù)明確IBS與精神癥狀的相關(guān)性，明確抗抑郁藥物的作用靶點；需要更多、更大規(guī)模的RCT臨床研究，指導(dǎo)規(guī)范化使用抗抑郁藥物治療IBS。

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