20例胃腸間質瘤的診治

江波

（福建省建陽市立醫院普外科 建陽 354200）

胃腸間質瘤（GIST）是一組獨立起源于胃腸道間質干細胞的腫瘤，屬于消化道間葉性腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細胞組成，免疫組化過表達c-Kit（CD117）和 CD34。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本組男14例，女6例；年齡33~76歲，中位年齡58歲。臨床表現主要有腹痛、腹脹等腹部不適9例(45% )，消化道出血4例( 20 % ) ，腹部腫塊4例(20 % )，腸梗阻3例（15%）。 腫瘤部位位于 胃11例（55%，其中胃體6例、胃底3例、賁門1例、胃竇1例），位于小腸8例（40%）和位于十二指腸1例（5%）。

1.2 診斷

術前依靠B超、CT、消化道鋇餐、內鏡（胃鏡）等檢查獲得確診4例，確診率僅20%。1例經胃鏡、B超檢查均誤診為胃平滑肌瘤；另1例經胃鏡檢查提示胃間質瘤，病檢見散在少許梭形細胞。B超檢查提示腹部實質性腫塊4例（20%），螺旋CT檢查提示腹部實質性腫塊5例（25%），余術中探查，術后病理檢查明確。

1.3 治療方法

全組均采用手術治療，行胃楔形切除5例，根治性近端胃大部切除術2例，根治性遠端胃大部切除術1例，胃大部分切除術3例，全胃切除術1例，小腸部分切除8例，切緣距腫塊2.0~8 cm。4例術后服用甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate,商品名Glivec/格列衛)治療。1例術后復發伴肝轉移行復發灶切除，其余均行腫瘤完整切除術，全組無手術死亡病例，術后無嚴重并發癥。

1.4 病理檢查結果

本組瘤體直徑1.5~23 cm，平均8.9 cm，由黏膜下向腔內或漿膜外生長。20例手術切除標本均行常規HE染色，并行CD117和CD34免疫組化S-P 染色，腫瘤細胞漿出現棕黃色顆粒者即判斷陽性可確診，鏡下見腫瘤細胞主要為梭形細胞，呈編織狀排列。本組切除標本其切緣均報告陰性，無淋巴結轉移。

1.5 隨訪結果

門診復查、隨訪截至2013年8月，全組均獲得隨訪，隨訪時間1個月~5.5年，期間無死亡病例。在隨訪患者中，6例發生復發和轉移，復發率為30 %，復發時間為手術切除后2~19個月(平均9.5個月)，5例復發轉移部位為腹腔、肝臟，1例復發部位為肺。

1.6 格列衛治療結果

本組6例復發轉移者第一次術后均未服用格列衛；4例術后服用格列衛治療，其中1例小腸間質瘤術后9個月復發伴肝轉移，行二次手術切除復發灶后服用格列衛8個月，轉移灶減小；1例胃間質瘤術后6個月肝轉移，服用格列衛后轉移灶明顯縮小，穩定持續半年后肝轉移灶再次增大，予肝動脈栓塞治療，現病情穩定帶瘤生存20個月；另2例小腸惡性間質瘤術后間斷服用格列衛，病情穩定超過6個月。

2 討論

2.1 來源

GIST是消化道最常見的間葉源性腫瘤，與消化道上皮性腫瘤相比，消化道間葉腫瘤占的比例很小，但是，在消化道間葉性腫瘤中，GIST占有重要的位置[1]。目前認為，GIST起源于胃腸道的間質干細胞——Cajal細胞（intestinal cell of Cajal, ICC），該細胞分布于胃腸道的肌層之間，呈網狀結構，與胃腸道的運動性疾病（如巨結腸病變和胃腸道動力障礙）和胃腸道腫瘤的發病機制相關。

2.2 流行病學

據既往文獻報道總結，GTST占消化道惡性腫瘤的1%~4%，發病率約為1/10萬~2/10萬，多見于中老年人，40歲以前少見，發病的中位年齡為50~65歲，無性別及地區差異。GIST可發生于消化道的任何部位，約60%~70%出現于胃部，小腸占20%~30%，大腸<5%，胃腸道其它部位（食管、網膜、腸系膜）不足5%[2]。本組中位年齡為58歲，與報道相符。本組病例中，腫瘤位于胃11例（55%），位于小腸8例（40%），與報道接近。其臨床表現無特異性，且通常無特殊癥狀，最常見的癥狀為消化道出血，腹部不適和腹部包塊。

2.3 診斷

GIST術前確診困難，本組術前僅4例（4/20）獲得確診，內鏡活檢不易取得腫瘤組織而僅發現正常黏膜或壞死組織，因而確診率低。目前GIST術前比較有價值的檢查為內鏡、超聲內鏡及CT。內鏡檢查可發現胃腸道黏膜下腫塊，可見黏膜隆起，腫瘤呈圓形或半圓形，如有潰瘍形成，則一般可見出血灶。若腫瘤位于胃腸道漿膜外則內鏡下不可見，僅巨大腫瘤可見管道局部受壓情況。超聲內鏡（EUS）能清晰顯示腫瘤與胃腸壁各層結構，可確定腫瘤的來源部位及浸潤程度，并可在超聲內鏡的引導下進行細針穿刺活檢，可獲得腫瘤組織，行病理細胞學檢查及免疫組化分析，因此，術前超聲內鏡引導下的細針穿刺活檢可提高診斷率，對治療方案的選擇和預后評估具有重要意義[3]，本組2例術前行超聲內鏡檢查均明確診斷。CT檢查是GIST常用的影像學手段，GIST具有外生傾向，小于2 cm的腫瘤惡性傾向較小，邊界清晰，出血及壞死少見，而較大的腫塊邊界可清晰或不清晰，常見出血及壞死。

CD117是癌基因c-kit的蛋白產物，CD34是一種骨髓造血前體細胞標記物，GIST病理形態上可見梭形細胞或上皮樣細胞，或是兩種細胞的混合，尤以富于梭形細胞為特征。術后標本免疫組化檢測CD117及CD34并結合顯微鏡下腫瘤細胞形態學檢查是確診GIST最可靠、最有價值的方法。

2.4 治療

據既往文獻報道，GIST對化療及放療均不敏感，手術治療乃是目前唯一公認的首選治療方案，手術應盡可能完整切除腫瘤。一般認為手術切緣離腫瘤2~3 cm即可，但若瘤體與周圍組織黏連或已穿透周圍臟器，則應同時切除受侵犯的鄰近組織，如腫瘤與周邊組織廣泛黏連或播散，可采用活檢術及姑息性手術。不能手術切除的、伴有轉移的GIST治療效果極差，但靶向治療改變了此種情況。

2.4.1 術前活檢

據中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）GIST專家委員會的診斷、治療共識[4]：①對于大多數可以完整切除的GIST，手術前不推薦常規活檢或穿刺。②需要聯合多臟器切除者，或手術后可能影響相關臟器功能的，術前可考慮行活檢以明確病理診斷，且有助于決定是否直接手術，還是先用術前藥物治療。③對于無法切除或估計難以獲得R0切除的病變，擬采用術前藥物治療的，應先進行活檢。④經皮穿刺適用于腫瘤已經播散或復發的患者。⑤初發且疑似GIST 者，術前如需明確性質（如排除淋巴瘤），首選超聲內鏡引導下穿刺活檢，其造成腔內種植的概率甚小。⑥對于直腸和盆腔腫物，如需術前活檢，推薦經直腸前壁穿刺活檢。⑦活檢應由富有經驗的外科醫師操作。

2.4.2 手術治療

手術治療是目前首選并唯一能治愈GIST的方法，本組資料顯示，完整切除腫瘤可獲得理想效果，較姑息手術及部分切除手術效果佳，術后復發率相對較低，生存率相對較高。手術原則：①注意無瘤操作，給予完整切除腫塊，術中應當注意操作細致、避免損傷腫瘤，防止腫瘤在腹腔內種植及擴散。②切除腫瘤及周圍正常組織2~3 cm，病理切片應至陰性為止。③GIST一般以腹腔種植及血行轉移為主，淋巴轉移少見，一般不做淋巴結清掃，除非有明確的淋巴結轉移現象[5]。④對于術后復發可切除的腫瘤，應予手術切除。⑤NCCN 2008和ESMO 2007都在軟組織肉瘤治療指南中不推薦腹腔鏡常規在原發性GIST的應用，僅在直徑≤2 cm、腔內生長的腫瘤選擇應用腹腔鏡手術。然而，隨著腹腔鏡技術的日臻成熟和器械發展，一些研究表明，腫瘤直徑<5 cm且無明確出血的病灶，可考慮腹腔鏡切除[6]。

2.4.3 復發、轉移及不能手術切除病灶的治療

GIST是具有潛在惡性的腫瘤，即使手術完全切除，復發率也相當高。如果出現復發、轉移，雖再手術切除或姑息性切除，但不能提高生存率，亦不能控制病情發展。對復發和轉移者應爭取再次手術，同時聯合分子靶向治療。格列衛作為一種分子靶向治療藥物，能針對性地抑制酪氨酸蛋白激酶受體，從而導致細胞增殖受抑，誘導細胞凋亡，對防止GIST 術后復發、轉移有重要意義。本組1例術后復發伴肝轉移，行二次手術切除轉移灶后服用格列衛治療，病情穩定已超過8個月。NCCN 2008指出，格列衛可用于治療不可切除、轉移性或復發的GIST，同時作為原發、可切除GIST的輔助治療可以顯著降低中、高危患者的復發風險，但首要條件是GIST是c-kit的陽性表達者。盡管格列衛治療GIST的效果良好，仍有患者對格列衛存在原發耐藥和獲得性耐藥，本組有1例發生耐藥，對這些患者應爭取手術或應用多靶點酪氨酸激酶抑制劑。隨著越來越多的GIST患者出現對分子靶向藥物的耐藥，且不能再次接受手術治療，這些難治患者成為目前治療的難點。

2.5 預后

GIST的預后與多種因素有關。由于GIST 在遺傳學上存在頻發性c-kit或血小板源性生長因子受體-α(platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFR-α)基因突變，在免疫表型上95%表達Kit蛋白(CD117)陽性，大多數學者認為，kit 基因突變可能是預后差的指標[7-11]，但仍有5%的GIST缺乏Kit蛋白表達，DOG1(discovered on GIST 1)和PKC0是新的更加敏感而特異的標志物，選擇性地高表達于GIST，且其表達不依賴于kit或PDGFR-α基因突變狀態，而且與CD117的總體敏感性幾乎相同，在GIST的診斷和預后判斷中加入DOG1使正確率明顯提高。

此外，大多數學者研究表明，GIST的預后與腫瘤的大小、核分裂數及是否轉移密切相關。手術切除的5年生存率為50%~65%[12]。術后85%的患者最終會復發、轉移。GIST的生長特點是懸垂式、非浸潤性，所以，擴大性切除病灶并無裨益。

[1] 紀小龍, 虞積耀. 胃腸道平滑肌瘤[J]. 診斷病理學雜志,2000, 7(1): 3-5.

[2] Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lassota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology[J]. Hum Pathol, 1999, 30(10): 1213-1220.

[3] Kaur G, Manucha V, Verma K. Gastrointestinal stromal tumors: Cytomorphologic spectrum in fi ne needle aspiration smears [J]. Indian J Pathol Microbiol, 2010, 53(2): 271-275.

[4] 中國CSCO專家胃腸間質瘤專家委員會. 中國胃腸間質瘤診斷治療專家共識(2011年版)[J]. 中華胃腸外科雜志,2012, 15(3): 301-307.

[5] 陸琪, 李蔚萍, 程愛群, 等. 胃腸道間質瘤87例臨床分析[J]. 中國實用外科雜志, 2010, 30(4): 301-303.

[6] Chung SD, Chueh JS, Yu HJ. Laparoscopic resection of gastric gastrointestinal stromal tumors presenting as left adrenal tumors [J]. World J Gastroenterol, 2012, 18(1): 96-98.

[7] Ernst SI, Hubbs AE, Przygodzki RM, et al. Kit mutation portends poor prognosis in gastrointestinal stromal/smooth muscle tumors[J]. Lab Invest, 1998, 78(12): 1633-1636.

[8] Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, et al. Mutations in exon 11 of c-kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas[J]. Am J Pathol, 1999,154(1): 53-60.

[9] Martin J, Poveda A, Llombart-Bosch A , et al. Deletions affecting codons 557-558 of the c-kit gene indicate a poor prognosis in patients with completely resected gastrointestinal stromal tumors: a study by the Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS) [J]. J Clin Oncol, 2005, 23(25): 6190-6198.

[10] Taniguchi M, Nishida T, Hirota S, et al. Effect of c-kit mutation on prognosis of gastrointestinal stromal tumors[J].Cancer Res, 1999, 59(17): 4297-4300.

[11] Wardelmann E, Losen I, Hans V, et al. Deletion of Trp-557 and Lys-558 in the juxtamembrane domain of the c-kit protooncogene is associated with metastatic behavior of gastrointestinal stromal tumors[J]. Int J Cancer, 2003, 106(6):887-895.

[12] Rubin BP, Singer S, Tsao C, et al. Kit activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors[J].Cancer Res, 2001, 61(22): 8118-8121.