哮喘吸入治療藥物的吸入裝置及其使用

陳聆 程齊儉 萬歡英

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院北院呼吸科 上海 201821）

支氣管哮喘（哮喘）是一種氣流受限的慢性氣道炎癥疾病。自20世紀90年代《全球哮喘防治倡議（Global Initiative for Asthma）》提出吸入藥物治療為主的綜合治療及其管理原則以來，吸入藥物治療已得到臨床實踐的肯定。吸入裝置是哮喘吸入藥物治療的關鍵，經歷了從早期的超聲霧化器到現在的定量吸入器和干粉吸入器的快速發展。

1 吸入藥物治療的基本原理

藥物通過吸入裝置以氣溶膠的形態釋出。氣溶膠具有巨大的接觸面，有利于藥物與氣道表面接觸[1]。但氣溶膠具有凝聚傾向，其給藥的初始速度、顆粒的大小與藥物到達并沉積在小氣道的量有關[2]。直徑1 ~ 5 μm的藥物顆粒最適宜，過大的顆粒絕大多數會被截留在上呼吸道，而過小的顆粒則在平靜呼吸時易被呼出體外[3]。所有的吸入藥物都有一定的全身生物利用度。藥物經口吸入時有相當大一部分留存在口咽部并經消化道吸收進入體內，但其中大部分會通過肝臟首過代謝而迅速失活。吸入肺部的藥物大多以原形進入血液循環，僅有25%左右通過肝臟首過代謝滅活，其余大部分將分布在全身組織與受體結合。

2 不同吸入裝置的特點及使用方法

2.1 壓力定量氣霧吸入器（pressurized metered-dose inhaler, pMDI）

pMDI是目前臨床應用最廣的一種吸入裝置。由pMDI釋出的藥物通常呈懸液狀，藥物溶解或懸浮于液態的助推劑中，通過一個定量閥門與定量室相通并經噴管噴出，距噴口10 cm處的微粒直徑為1.4 ~ 4.3 μm[4]。臨床常用藥物有沙丁胺醇氣霧劑（“萬托林”）、異丙托溴銨氣霧劑（“愛全樂”）等。

使用方法：①吸入前振搖（因組分間密度相差大，靜置后易分層）；②深呼氣至殘氣位；③保持噴嘴在下的垂直位（定量腔位于裝置底部），置噴嘴于口內、雙唇包緊；④在深、緩吸氣的同時撳壓pMDI，使藥霧噴出；⑤吸氣后屏氣5 ~ 10 s；⑥休息3 min后可進行下一次吸入。

pMDI便于攜帶、作用快捷、給藥量固定，是多劑量裝置，保養簡單。傳統的pMDI以氟里昂為推進劑，現已逐步被環保的氫氟烷（hydro fl uoroalkanes）取代[5]。

pMDI的缺點是不能提示剩余藥量，緊急情況下可能延誤搶救。國內、外的研究均表明，患者使用pMDI時的錯誤要多于其他吸入裝置[6]，主要是因為pMDI需要在藥物釋放與吸氣動作之間保持良好的同步協調性[7]。此外，pMDI產生的藥物氣溶膠的動能較大、在口腔和咽喉部發生慣性嵌頓的比例較高，吸氣流速＜30 L/min時會影響藥物的有效吸入，使得只有10%左右沉積在下呼吸道。

近年來，Boehringer Ingelheim公司研發的Respimat Soft Mist受到了廣泛關注。Respimat Soft Mist采用超細毛細霧化技術，由壓縮彈簧回復時釋放的能量產生柔和的氣溶膠，能源利用率高、粒徑分布范圍佳、氣溶膠運動速度適宜、藥物有效沉積量大，但對其安全性存在巨大爭議。大樣本的隨機、對照研究（n＝11 287）顯示，使用Respimat Soft Mist吸入噻托溴銨組的死亡率較使用Handihaler吸入組高30%且與心、腦血管事件相關[8]。因此，目前正在進行一項國際多中心研究，試圖通過改變吸入劑量來獲得與Handihaler相似的安全性及更好的療效[9]。

2.2 pMDI加儲霧罐

針對pMDI的不足而加用儲霧罐作為輔助工具。儲霧罐由吸入器接口、罐體、單向瓣膜和吸口組成。儲霧罐增加了pMDI噴嘴和口腔的距離，將藥物先釋入儲霧罐有減緩藥物流速和使藥霧顆粒變小的作用。吸氣時儲霧罐內塞片開放、外塞片關閉吸入藥液，呼氣時外塞片開放、內塞片關閉，人氣體被排出罐外，而藥物懸浮在儲霧罐中。

使用方法：①將搖勻后的pMDI噴嘴插入儲霧罐；②患者口含儲霧罐吸嘴，撳壓pMDI釋放藥液；③深、慢呼吸4 ~ 5次或連續吸入30 s以上；④間隔2 ~ 3 min后可進行下一次用藥。

加用儲霧罐后的pMDI對患者吸藥的協同性要求較低，適用范圍大并減少了推進劑等產生的氣道應激反應。此外，因儲霧罐提供了藥物儲存空間，有30% ~ 70%的藥物留存在儲霧罐內，這些藥物可以任何吸氣流速持續吸藥數次，吸入肺部的藥物量增加到33%，較常規pMDI提高近1倍[10]，同時也減少了口咽部的藥物留存量。與塑料儲霧罐相比，金屬儲霧罐受靜電影響小，能保證吸入的藥量。但儲霧罐攜帶不便、成本增加，應用受到一定限制。

2.3 干粉吸入器（dry powder inhaler, DPI）

DPI與pMDI的根本差異在于，前者通過主動吸氣的動能分散藥霧微粒，微粒流速與吸氣流速相吻合；微粒以干粉形態釋出，較pMDI更穩定且沒有氣流對咽部的強烈刺激，攜帶方便、使用快捷，沒有推進劑、不需手動觸發和吸氣配合等。

2.3.1 單劑量DPI

裝置上帶有銳利的針，藥物置于干粉膠囊中。先將藥物膠囊裝入吸納器，然后稍加旋轉即可使旋轉盤和轉動盤上的針刺破膠囊，患者通過口含管深吸氣帶動吸納器內部的螺旋葉片旋轉、攪動藥物干粉成為氣溶膠微粒而吸入。臨床上常用的是Handihaler（“思力華”和“天晴速樂”等），其是迄今為止唯一一種能被低至20 L/min的氣流速率所觸發的吸入裝置，1 s用力呼氣容積低至預計值的16%的慢性阻塞性肺病患者也能使用。Handihaler可循環使用，使用壽命＞1年[11]。

2.3.2 多劑量DPI

臨床上常用的有 Tuberhaler（“都保”）、Diskus（“準納器”）和主動式DPI等，藥物單獨包裝并密封、性質穩定。“準納器”和主動式DPI還都有計數窗，可準確提示剩余藥量，便于依從性管理[12]。

1）“都保”

“都保”不用添加劑，通過激光打孔的轉盤精確定量。“都保”采用獨特的雙螺旋通道，氣流在局部產生湍流，以利于藥物微粒的分散。在理想的吸氣流速60 L/min時，吸入肺部的藥量可達20%以上，顯著高于pMDI[13]。“都保”適用于＞5歲患者，常用藥物有硫酸特布他林（“博利康尼都保”）、布地奈德（“普米克都保”）、富馬酸福莫特羅（“奧克斯都保”）和布地奈德-福莫特羅（“信必可都保”）等。

使用方法：①扭開并取下蓋子，使吸入器直立、保持吸口向上（因貯藥池位于裝置的上端）；②順時針旋轉旋柄直至不能轉動，再轉回原位后聽到1次聲響；③遠離吸入器吸口呼氣至殘氣位；④將吸口放入上下齒之間，雙唇包緊吸口，但不要用力咬吸口，用力深、長吸氣；⑤將吸入器移開，同時屏氣數秒，然后呼氣。

2）“準納器”

“準納器”將藥物密封在鋁箔制成的盤狀輸送帶的囊泡內，通過內部塑料轉盤輸送，扳動操作桿刺破囊泡后即可吸入。“準納器”所需要的吸氣流速較低，吸氣流速在30 L/min時，肺部藥物沉積量可達12% ~ 17%，適用于老人、兒童和肺功能差者使用，主要藥物有丙酸氟替卡松-沙美特羅（“舒利迭”）等。

使用方法：①一手握住外殼，另一手大拇指向外推動手柄直至聽到一聲輕響；②握住“準納器”、吸嘴對著自己，向外推動滑動桿，聽到“咔噠”聲表示已備好1個劑量的藥物供吸入（在劑量指示窗口有相應顯示，不要隨意撥動滑動桿以免造成藥物浪費）；③遠離吸口盡量呼氣（但不要將氣呼入“準納器”中以免藥物受潮），然后將吸嘴放入口中、閉緊雙唇，深、緩地吸入藥物；④移開準納器，繼續屏氣數秒后再緩慢恢復呼氣；⑤將手柄推回原位，聽到“咔噠”聲表示“準納器”已關閉，滑動桿自動復位。

應注意的是，將藥物吸入至下氣道的量在DPI和pMDI間可能有較明顯的差異，故在轉用吸入裝置時可能要對劑量作適當調整。水溶性藥物及含吸濕性賦形劑如乳糖等的干粉劑需避免潮濕，不可用濕布擦拭吸嘴。DPI的藥物微粒較小，部分患者會因吸入后無明顯氣道反應而誤認為裝置損害或無效、進而自行停藥。對此，醫師需提前告知患者，避免藥物浪費。

3）主動式DPI

針對使用DPI所必需的吸氣流速要求，國外近年又開發出新一代DPI——主動式DPI。該裝置對吸氣流速的要求低、劑量準確，同時藥物吸入比例高且恒定。主動式DPI目前主要有2種類型，一種為電動DPI（如Spiros）[14]，通過＜15 L/min的吸氣流速啟動電池驅動的馬達釋出恒量藥物。另一種為帶自充氣儲霧罐的DPI（如AirPac），通過裝有彈簧活塞的儲霧罐產生60 L/min的氣流將裝置內的藥物吸入儲霧罐而形成穩定的藥霧，藥霧微粒直徑平均為2.8 μm。由于儲霧罐經過抗靜電處理，藥霧微粒在儲霧罐內的半壽期長達1.5 min，對患者的吸藥協調性要求低、吸入肺部的藥量提高，是一種新型、理想的吸入裝置。

2.4 霧化器（nebulizer）

霧化器為所有吸入裝置中對患者配合要求最低的一種裝置，可以平靜呼吸吸藥，藥液不含刺激物。由于釋出的藥霧微粒較小、藥霧沉積時間長，藥物在肺內的分布較均衡，適合＜5歲兒童、使用pMDI有困難、嚴重哮喘發作期或有嚴重肺功能損害的緩解期患者使用。

2.4.1 噴射式霧化器（小劑量霧化器）

以壓縮空氣或氧氣為動力，高速氣流通過噴嘴在其周圍產生負壓、使貯液罐中的藥液卷入高速氣流并被粉碎成大小不一的霧滴，霧滴微粒的直徑為2 ~ 4 μm，肺內沉積率為10%。

使用方法：①用清潔的針筒或吸管將藥液注入霧化器中，再用清水沖洗針管或吸管后量取適量的稀釋液并同置于霧化器中，使總容量為2 ~ 4 ml；②蓋好霧化器、接上咬嘴或面罩；③用塑料管將霧化器接駁至壓縮氣泵、壓力循環通氣機或氧氣瓶；④開通動力裝置，氣流量一般以3.5 ~ 5 L/min為宜；⑤氣霧開始出現時把咬嘴放入口中或將面罩覆蓋面部，在安靜狀態下吸入潮氣流，期間作間歇深吸氣，呼氣前屏氣1 ~ 2 s以利藥物在肺部沉積；⑥必須在溶液完全霧化后才能停止吸藥，關上電源或閥門，清洗霧化設備；⑦用水漱口、洗臉。

霧化器的臨床應用受到一定限制，原因包括設備成本較貴、使用時操作復雜、易污染而導致交叉感染、需要高壓氣流作為動力和治療時間較長等。

2.4.2 超聲波霧化器

將電能轉換成超聲薄板的高頻振動，使藥液轉化成氣溶膠霧粒，但微粒粒徑較大、一般為3.7 ~ 10.5 μm，肺內沉降率約10%。由于產生的氣溶膠的密度大、吸入后呼吸道內氧分壓相對偏低，吸入時間＞20 min后會引起呼吸道濕化過度而致呼吸困難或支氣管痙攣，缺氧或低氧血癥患者不宜使用。此外，因高頻振動可能破壞糖皮質激素的結構、影響療效[15]，現已很少用于哮喘治療。

3 吸入藥物治療的不良反應與防治

吸入藥物治療時的某些不良反應如與吸入糖皮質激素相關的口咽部真菌感染、聲音嘶啞和吸藥時的咳嗽反射等可以通過改變吸入裝置而減輕；用pMDI吸藥者最好加用儲霧罐、特別是在需長期吸入較大劑量的糖皮質激素時必須使用儲霧罐。不過，由于吸藥方式不同，使用DPI的上述不良反應發生率較低。最重要的是，無論使用何種吸入裝置，每次吸入糖皮質激素后都要及時漱口，以清除口咽部沉積的藥物[16]。

哮喘的吸入藥物治療是一個長期過程。多項研究顯示，錯誤的吸藥方法與哮喘控制不佳和（或）反復加重相關[17]。因此，臨床醫師不僅要熟悉每種吸入藥物、而且也應熟悉各種吸入裝置和吸藥方法的特點，根據患者的年齡、病情、配合程度和經濟條件制定個體化治療方案，選用合適的給藥裝置并指導其正確吸藥才能達到哮喘控制目標[18]。

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