放射性粒子近距離治療骨與軟組織腫瘤的研究進展

鄧必勇綜述 蔡鄭東審校

放射治療包括放射治療科的腫瘤放射治療及核醫學科的內用同位素治療。放射治療又分為2種照射方式，一種為遠距離放療(外照射)，即放射源與患者身體保持一定距離，這種治療方式用途最廣，同時是臨床最主要的治療途徑。另一種為近距離治療，又稱為內照射治療，是指將放射源置于腫瘤內部或腫瘤組織5 cm范圍內，其分為腔內治療、管內治療、組織間照射(放射性粒子植入)及術中置管、預制模型后裝。放射性粒子近距離治療是指將具有腫瘤殺傷作用的放射性核素制成粒子，根據患者經CT、MRI及三維立體定向計劃系統分析得到腫瘤立體圖像，醫生利用經皮穿刺、腔鏡等微創技術在B超、CT引導下，精確地將粒子分布于腫瘤周圍特定的位置。本文就放射性粒子近距離治療骨與軟組織腫瘤的最近研究進展綜述如下。

1 醫學放射性粒子的特性及治療原理

放射性粒子治療腫瘤的作用機制是通過持續發射出低能量射線，直接或間接作用于腫瘤細胞組織的DNA分子鏈，通過抑制腫瘤細胞的增殖從而治療腫瘤[1]；另一方面，射線可引起細胞組織內水分子電離，產生自由基[2]，從而損傷細胞，因此有研究提示在應用射線治療的同時，增強輻射防護，以抑制射線氧化應激，并減少關鍵的轉錄因子和促血管生成或促纖維化細胞因子的活化作用[3]。

臨床常用的放射性粒子為125I與103Pd。125I半衰期為59.6天，平均光子能量28 kev，穿透距離為1.7 cm，半價層為0.025 mm鉛，可發射低能γ射線和特征性X射線。103Pd半衰期為16.79天，光子能量為20～23 kev，穿透距離為1.6 cm，半價層為0.008 mm鉛，可發射γ射線。125I與103Pd均活度較低、穿透力弱，故近距離治療操作中更易于防護，對操作人員及患者的正常組織的損傷更小，且由于輻射范圍小，對腫瘤組織的殺傷作用更為集中。103Pd半衰期約為17天，釋放半劑量僅需8天，可用于前沿殺滅腫瘤，而103Pd半劑量需30天，可用于后續殺滅腫瘤細胞。故近年來，將125I與103Pd構建為復合性放射粒子用于臨床治療得到廣泛關注。彭陽紅[4]采用化學鍍層法構建125I-103Pd復合性放射粒子，經自顯影及粒子活度測定評價粒子均一性、細胞學實驗、小鼠移植瘤粒子植入治療實驗及PET-CT分子影像學實驗后，發現125I-103Pd復合粒子構建成功且均一性良好；125I-103Pd殺傷腫瘤細胞的效果不亞于125I與103Pd；125I-103Pd既具125I通過誘導凋亡殺滅腫瘤的作用，又兼具103Pd通過射線直接殺傷的作用；125I-103Pd抑瘤作用強于125I與103Pd，后兩者抑瘤作用相當；125I-103Pd對腫瘤核苷酸代謝的影響較125I與103Pd更為顯著。

2 放射性粒子治療骨與軟組織瘤的適應證及禁忌證

適應證：未經治療的孤立可數的原發性惡性腫瘤；術前為縮小手術切除范圍、降低復發率；腫瘤呈現局部或區域性擴散，手術累及重要部位或功能臟器；難以進行根治性手術的腫瘤或多發骨轉移瘤，較為孤立的轉移性或復發性腫瘤；預防腫瘤組織局部復發或全身擴散；轉移性腫瘤病灶失去手術機會；外照射失敗；外照射不滿意，需要局部劑量補充；術中難以切除的殘存腫瘤；患者拒絕手術治療或身體條件不宜進行手術但對放療敏感的腫瘤患者[5]。禁忌證：生存期不足6個月；腫瘤組織局部有活動性出血、破潰甚至感染；腫瘤組織侵及大血管；全身情況不宜行放射性治療，如合并麻醉禁忌證、合并血液病等。

3 臨床應用

骨腫瘤的病因現臨床尚未明確，骨與關節疼痛、骨性腫塊及運動障礙是惡性骨腫瘤的主要癥狀，患者常表現為情緒不佳[6]，但卻無典型癥狀，故早期診斷率較低。軟組織腫瘤名目繁多，分類混亂，尤其是惡性軟組織腫瘤的病理形態學，由于臨床對其的研究與認識不斷提高，故醫務工作者在診治軟組織腫瘤時較之其他惡性腫瘤更為困難。近年來，化學物質的大量應用、輻射[7]、不良飲食衛生及生活習慣[8]、創傷性刺激的增多，導致骨與軟組織瘤的發病率呈逐年上升趨勢。

吳雪梅等[9]在CT引導下經皮穿刺植入125I放射性粒子治療41例骨轉移瘤患者(45個病灶)，所有病灶均植入成功，每個病灶平均植入25.3顆粒子，疼痛完全緩解率85.4%、有效率100%，術后2個月有效率88.9%，41例患者均未出現嚴重并發癥。黃學全等[10]同樣是在CT引導下植入125I粒子治療28例多發性骨轉移瘤患者(116個病灶)，經治療后，疼痛緩解率82.1%，平均術后3～7 d疼痛緩解；2個月后復查CT，116例病灶局部控制93例，總有效率80.2%。柳晨等[11]根據術前三維治療計劃，采用CT陰道放射性125I粒子植入治療5例脊柱軟骨肉瘤術復發患者，在平均隨訪15.2個月后，患者局部有效率與1年控制率均為60%，鎮痛有效率100%，無不良并發癥，提示125I 植入治療脊柱軟骨肉瘤術后復發病例的療效確切，疼痛緩解滿意，臨床應用價值較高。朱麗紅等[12]將放射性125I粒子永久性植入組織間以治療軟組織腫瘤，平均隨訪17個月后，83%的患者疼痛緩解，術后1個月實際臨床獲益率為93%，1年及1年局部控制率為83%，1年生存率為72.9%，2年生存率為62.5%，手術的12例患者僅1例出現植入粒子皮膚破潰未愈合，其余均無明顯的毒副作用，證實放射性125I粒子組織植入術單獨或聯合外照射治療軟組織腫瘤尤其是復發和轉移性軟組織腫瘤有效、安全、微創，且操作簡單易行。

由于患者情況不一，考慮到術式與治療方案的個體化，臨床將放射性粒子近距離治療骨與軟組織腫瘤的方法進行了一定的調整。蔡越飛等[13]將125I放射性粒子植入術與椎體成形術聯合，以治療椎體轉移性腫瘤，結果發現，125I放射治療止痛效果良好，不良反應發生率低且程度輕，椎體成形術則可強化靶區硬度，迅速止痛，聯合治療可優勢互補。陳玉峰等[14]則將125I粒子組織間插植聯合中藥治療14例惡性骨腫瘤及惡性骨轉移瘤患者，患者術后肢體功能恢復良好，平均隨訪11個月后，軟組織腫塊明顯縮小，疼痛減輕，且無并發癥。另有研究[15]應用帕米膦酸二鈉結合中醫藥治療骨轉移瘤，也取得了良好的療效。白靖平等[16]認為，常規放射治療脊柱轉移瘤，脊髓受到靶區同等劑量照射，易發生放射性脊髓損傷，同時對血管瘤等脊柱良性腫瘤難以給予根治性放療，而應用調強放療則可解決上述問題，經其研究后認為，調強放療可安全有效地治療脊柱轉移瘤。

綜上所述，放射性粒子在骨與軟組織腫瘤的治療中具有重要的臨床價值，但骨與軟組織腫瘤的早期診斷率低，應用CT或MRI容易漏診、誤診，99mTc-MDP骨顯像雖對骨轉移瘤有較高的靈敏度，但特異性較差[17]，故臨床有效診斷骨與軟組織腫瘤仍有一定難度。研究發現[18]以18氟標記的脫氧葡萄糖(18F-FDG)為示蹤劑的正電子發射斷層成像(PET)利用腫瘤組織內葡萄糖轉運活躍、己糖磷酸激酶活性高，導致靶本比增高的原理，可提高腫瘤的診斷率、準確分期，并有助于預后判斷、療效評估[19]。但18F-FDG PET對軟組織瘤是否骨侵犯仍診斷困難，故臨床建議將18F-FDG PET結合CT或MRI以及骨顯像等手段。早期診斷結合B超、CT三維治療計劃系統的應用，放射性粒子治療定位更加精確，劑量分布更為合理、均勻。對于術后多發、復發或轉移的骨與軟組織瘤，放射性粒子近距離治療是目前臨床較為合理有效的治療途徑。

但應用放射性粒子近距離治療骨與軟組織腫瘤尚有許多問題需要解決：粒子近距離治療與遠距離治療、化療等相結合；不同部位或增殖速率的腫瘤如何選擇合適的放射性粒子，獲得最大的殺傷作用，并保護正常細胞；新的放射性粒子，如241AM、152Cf在臨床中的應用范圍，以及153Sm-EDTMP、89ASrCL2、188Re-HEDP在臨床新的應用范圍或治療方法的改進。鑒于我國對放射性粒子近距離治療骨與軟組織腫瘤的現狀以及患者的需求，仍需進一步對放射性粒子近距離治療進行相關研究。

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