3例1型糖尿病患者使用磷酸西格列汀療效觀察

陳吉海 卞茸文 歐陽曉俊 婁青林 俞勻 代玲俐 胡翠寧

·病例報告·

3例1型糖尿病患者使用磷酸西格列汀療效觀察

陳吉海 卞茸文 歐陽曉俊 婁青林 俞勻 代玲俐 胡翠寧

1型糖尿病（包括成年遲發型自身免疫性糖尿病）患者為胰島素分泌絕對缺乏的疾病。由于胰島功能差，血糖易受環境因素影響，而導致血糖的波動大，因此1型糖尿病患者的血糖控制一直是臨床難題。

磷酸西格列汀（sitagliptin）屬二基肽原酶（DPP?4）抑制劑，常用于2型糖尿病患者，可以得到良好的臨床療效。但磷酸西格列汀用于1型糖尿病患者，國內尚未見報道。2011年Ellis等將磷酸西格列汀用于成人1型糖尿病患者，顯示可以顯著改善血糖水平，減少餐時胰島素的使用。同年Eiji將磷酸西格列汀聯合胰島素用于胰島β細胞功能絕對缺乏的患者。2個研究均證實了該藥的臨床有效性和安全性［1?2］。以下將我們在3例1型糖尿病患者使用磷酸西格列汀中的體會報道如下。

1 病例

患者均為2011年12月至2012年5月于我院住院的1型糖尿病患者。每位患者均使用標準餐供給，其熱量為1800～2200千卡。均使用動態血糖監測（CGMS）觀察患者7 d，期間患者原有降糖方案不變，于第3天加用磷酸西格列汀（默沙東公司提供）治療。使用CGMS監測患者平均血糖及平均血糖波動幅度（MAGE）等指標的變化，評估西格列汀對血糖的影響。上述患者均已簽署知情同意書。

1.1 患者女性，56歲，診斷1型糖尿病36年，胰島功能結果提示：0 min C肽0.32 ng／ml，120 min C肽0.7 ng／ml。谷氨酸脫羧酶抗體（GAD）陽性，糖化血紅蛋白7%。因血糖波動較大入院，入院前長期使用方案：來得時＋優泌林R（三餐時）治療，單日胰島素總劑量為24 IU。入院后給予CGMS監測血糖，并于第3天加用磷酸西格列汀。患者CGMS提示加用磷酸西格列汀前平均血糖為6.5 mmol／L，加用磷酸西格列汀治療后，平均血糖逐漸下降，最低達4.8 mmol／L（第5天）。后因血糖下降過低，多次出現低血糖，開始逐漸減少胰島素用量。出院時患者胰島素日總劑量由入院時的24 IU減少為16 IU，MAGE由入院時10.8 mmol／L下降至7.8 mmol／L，平均血糖為7.2 mmol／L。

1.2 患者男性，28歲，診斷為1型糖尿病18年，入院前方案為：諾和靈50R／早餐時、諾和靈R（中、晚餐），單日胰島素劑量為55 IU。因血糖波動較大入院，自測血糖波動在2.2～24 mmol／L。入院查胰島功能結果提示：0 min C肽0.05 ng／m l，120 min C肽0.05 ng／m l，GAD陰性，糖化血紅蛋白8.6%。同樣給予使用CGMS監測血糖及加用磷酸西格列汀治療。患者出院時胰島素日總量由入院時55 IU減至26 IU，平均血糖由11 mmol／L下降至9.2 mmol／L，MAGE由11.8 mmol／L下降至6.7mmol／L。

1.3 患者男性，53歲，診斷為成人遲發型自身免疫性糖尿病3月，入院前方案：諾和靈50R早、晚餐時，單日胰島素劑量為58 IU，血糖控制不佳入院，自測血糖偏高，空腹血糖最高達13～14 mmol／L。入院查胰島功能結果提示：0min C肽0.33 ng／ml，120min C肽0.52 ng／ml。GAD陽性，糖化血紅蛋白8.8%。給予使用CGMS監測血糖及加用磷酸西格列汀治療，患者出院時胰島素日總量由入院時58 IU減至50 IU，平均血糖由9 mmol／L下降至8.2 mmol／L，MAGE由12.7 mmol／L下降至8.4 mmol／L。

2 討論

2.1 1型糖尿病在中國糖尿病人群中的比例僅為約5%左右，其具有血糖波動較大、不易控制等臨床特點。DDP?4抑制劑通過抑制DPP?4酶的活性、增加活性腸促胰島激素水平，以葡萄糖依賴的方式發揮雙重降糖機制：刺激β細胞，增加胰島素分泌，另一方面抑制α細胞，降低胰高血糖素水平［3?5］，而在1型糖尿病患者中，由于其β細胞功能的下降，單一的刺激分泌的降糖藥物不能很好地發揮降糖作用；而DDP?4抑制劑卻可通過抑制α細胞的作用來發揮調節血糖的作用，為臨床將DDP?4抑制劑應用于1型糖尿病患者提供了理論支持。

2.2 從上述患者使用磷酸西格列汀的過程中發現，在使用磷酸西格列汀后1～2 d后，患者的平均血糖即開始出現一定程度的下降，且在觀察的后3～5 d，患者血糖仍呈現下降趨勢，這也提示DPP?4抑制劑在1型糖尿病中的確有降糖的作用。鑒于1型糖尿病患者β細胞功能衰竭的特點，這種作用我們推測主要和該藥抑制α細胞、降低胰高血糖素有關。同時，部分研究證實，使用磷酸西格列汀可以顯著降低2型糖尿病患者血清Ghelin的濃度，從而發揮抑制食欲、減少胃排空、改善血糖等作用［6］；在一些慢性自身免疫性疾病的研究中發現，磷酸西格列汀可以改善其免疫狀態，我們猜測在本研究中，也存在磷酸西格列汀改善1型糖尿病自身免疫狀態從而改善血糖及減少胰島素用量的可能［7］。此外，磷酸西格列汀可能也參與了攝食中樞抑制作用及促進外周血糖利用等降糖過程，但需進一步研究加以證實。

本文采用MAGE評估，結果提示患者在使用磷酸西格列汀后，血糖波動呈改善趨勢。并且在1型糖尿病患者中，磷酸西格列汀對血糖波動的改善可能優于其降低血糖的作用。

2.3 結合上述的理論依據及臨床實踐，本研究發現，DPP?4抑制劑在1型糖尿病患者中能夠發揮良好的降低血糖作用，并且血糖波動較小。另外，Nagakura等［8］于2003年研究發現，在db／db鼠模型中，使用DDP?4抑制劑后，該類藥物對胰島細胞有一定增殖的作用。但是，1型糖尿病患者在長期服用DPP?4抑制劑后的血糖下降是否與其胰島細胞數目增殖有關，尚不可知，由于本次觀察時間較短，其結果還不能夠明確，還需臨床及基礎研究給予證實。

總之，本研究臨床觀察發現DPP?4抑制劑在1型糖尿病患者中能夠發揮良好的降血糖作用，并可減少血糖波動。但由于觀察人數較少，且觀察時間較短，僅作為一種臨床現象與同道分享。同時，考慮DPP?4抑制劑還可能存在刺激胰島細胞增殖的作用，因此，該項觀察還將定期隨訪觀察，以繼續評估其療效。

［1］ Kutoh E.Sitagliptin is effective and safe as add?on to insulin in patients with absolute insulin deficiency：a case series［J］.J Med Case Rep，2011（5）：117.

［2］ Ellis SL，Moser EG，Snell?Bergeon JK，et al.Effectof sitagliptin on glu?cose control in adult patients with type 1 diabetes：a pilot，double?blind，randomized，crossover trial［J］.Diabet Med，2011，28（10）：1176?1181.

［3］ Lovshin JA，Drucker DJ，Incretin?based therapies for type 2 diabetes mellitus［J］.Nat Rev Endocrinol，2009，5（5）：262?269.

［4］ Davidson JA.Advances in therapy for type 2 diabetes：GLP?1 receptor ago?nists and DPP?4 inhibitors［J］. Cleve Clin JMed，2009，76（Suppl 5）：S28?S38.

［5］ Harada N，Inagaki N.Incretin and incretin?based therapies［J］.Nihon Rinsho，2010，68（5）：931?942.

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［7］ Price JD，Linder G.Effects of short?term sitagliptin treatment on immune parameters in healthy individuals，a randomized placebo?controlled study［J］.Clin Exp Immunol，2013，174（1）：120?128.

［8］ Nagakura T，Yasuda N，Yamazaki K，et al.Enteroinsular axis of db／db mice and efficacy of dipeptidyl pepti?dase IV inhibition［J］.Metabolism，2003，52（1）：81?86.

R 587.1

B

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.01.025

2013?05?22）

江蘇省科技廳自然研究基金重點項目（BK2010089）；江蘇省科技廳自然科學基金（BK2012882）

2100024江蘇省老年醫院內分泌科

卞茸文，Email：bianrw＠126.com